主要内容：
整个小鼠大脑的细胞图谱
在一项巨大的合作努力中，小鼠大脑中的数百万个细胞已被详细绘制出来。两位科学家研究了由此产生的对脑细胞基因调控、神经元连接以及我们自己的大脑如何进化的丰富见解。
玛丽亚·安东尼埃塔（MARIA ANTONIETTA）折腾：探索大脑未知领域的地图
几个世纪以来，探险家们绘制和更新了地理地图，并利用它们来组织信息并冒险进入世界的新地区。同样，大脑图谱在神经科学研究中也发挥了重要作用。来自BRAIN倡议细胞普查网络（BICCN）的一系列论文展示了小鼠大脑的细胞图谱（图1），这将使神经科学家能够以前所未有的深度和分辨率探索以前未知的领域。
在过去的十年中，单细胞RNA测序（一种分析单个细胞（其转录组）中表达的完整基因集的方法）推动了细胞类型图谱的产生。到目前为止，多模态、高分辨率的图谱主要局限于大脑的特定部位，例如运动皮层Yao 等人的最新 BICCN 论文， Zhang ， Langlieb 等人和 Shi 等人将细胞类型图谱提升到一个新的水平。首先，它们提供了全面的资源，不仅包括特定区域，还包括小鼠的整个大脑（Mus musculus）。其次，他们将单细胞RNA测序与空间转录组学相结合，这使得细胞类型能够放置在其天然组织环境中。
这些全脑图谱允许在大脑区域之间进行无偏见的比较。从这些数据中得出的一个关键见解是，一个区域中的神经元类型数量不会与该区域的大小或其中的神经元总数成比例。大脑的某些区域（如下丘脑、中脑和后脑）包含许多类型的神经元，它们彼此相对相似。相比之下，大脑的其他区域，包括大脑皮层和小脑，包含的神经元类型较少，但它们的身份差异更大。这些发现表明，不同的规则控制着整个大脑的神经元多样性，这可能是因为每个区域在不同的约束下进化。BICCN数据集将通过提供对所有神经元类型的转录组学图谱和空间分布的开放访问，促进对研究不足的大脑区域的进一步研究。
在对小鼠大脑中数百万个细胞的RNA转录本进行测序后，Yao等人和Langlieb等人报告称，细胞可以分为 5,000 多个不同的簇，其中大多数是神经元簇。然而，一组编码转录因子的基因单独具有与完整转录组相同的分类能力，这表明脑细胞类型的巨大多样性可以简单地通过细胞表达的转录因子的组合来定义。
除了这些观察之外，还有研究神经元的分子同一性与它们将神经元投射延伸到的中枢神经系统区域（轴突）之间的关系。通过关注投射到脊髓的特定神经元群体，Winter及其同事表明，特定转录因子家族的表达模式区分了五个空间隔离的亚群。这些结果支持了这样一个假设，即神经元身份的多个方面，包括其转录组和投射特异性，由转录因子的细胞类型特异性组合共同控制。
如果是这样的话，人们很容易推测，跨物种进化保守的神经元应该表达相同的转录因子，并且它们可能具有一些相似的解剖学和功能特征。这正是 Hahn 等人所关注的当他们通过比较来自17种脊椎动物的视网膜的单细胞RNA测序数据来研究眼睛进化时发现。视网膜是研究细胞类型进化的绝佳选择：它有一个保守的组织，有六个主要的细胞类别，但它仍然满足居住在不同环境中的动物的视觉需求，这表明在细胞水平上已经存在进化适应。
利用比较转录组学，Hahn及其同事表明，被认为对灵长类动物具有特异性的神经元，称为小型视网膜神经节细胞，实际上在啮齿动物中具有对应物。此外，细胞类型数据的粒度使科学家能够测试进化适应是否比其他细胞类别更能影响某些细胞类别。事实上，作者表明，细胞类型多样化在视网膜神经节细胞中非常明显，视网膜神经节细胞是将视觉信息从视网膜传递到大脑的神经元。
细胞类型图谱不仅对于在细胞尺度上理解大脑结构很重要，而且对于精确推断大脑如何进化也很重要。正如 Hahn 等人的研究和其他人显示，每一类神经元都以自己的节奏进化。基因表达（包括转录因子的表达）和轴突投射之间的亲缘关系表明，神经元的分子进化与其功能的进化有关。将来，可以通过比较多个物种之间基因表达和神经连接的综合图谱来严格检验这些假设。
希瑟·李（HEATHER J. LEE）：表观基因组景观中埋藏的宝藏
无论你今天早上是骑自行车、开车还是乘船上班，你的选择都可能取决于你的环境。就像我们的日常生活是由我们生活的景观塑造的一样，我们细胞的特殊功能也受到“表观基因组景观”的限制——基因组中控制遗传密码访问的分子特征模式。这些特征包括 DNA 的生化修饰（例如添加甲基）、染色质的压缩（与蛋白质复合的 DNA 的包装形式）和染色体的构象，所有这些都在发育过程中动态重排。这导致了不同的表观遗传谱，在每种特化细胞类型中将适当基因的表达保持在适当的水平。BICCN对成年小鼠大脑中数千种特殊细胞类型的表观基因组景观进行了令人难以置信的详细调查。
作者使用先进的实验和分析方法来绘制单个细胞核中的多种表观遗传特征，并将有关基因转录的信息与有关大脑中细胞解剖位置的信息联系起来。细胞制图学方面的这种合作努力揭示了对控制如何在不同细胞类型和物种中读取和解释遗传密码的规则的见解。
表观基因组景观的主要特征是称为调节元件的非编码DNA片段，它们控制基因活性。Zu 等人， Liu et 和 Zemke 等人在小鼠大脑的单个细胞类型中绘制了这些调节元件。Zu及其同事还开发了深度学习模型，可以根据潜在的DNA序列识别潜在的细胞类型特异性调控元件。当在人类DNA序列上进行测试时，这些模型预测了小鼠大脑中相应细胞类型的调节元件，表明基因序列和细胞类型特异性表观基因组景观之间的联系在物种之间是保守的。
对四种哺乳动物物种的详细比较发现，高度保守的调控元件往往位于它们调控的基因的起点附近，而物种特异性调控元件则位于更远的位置。另一个有趣的观察结果是，小鼠或人类细胞特有的调节元件经常与转座元件重叠，转座元件是在哺乳动物进化过程中在基因组周围移动的基因序列。这表明，转座元件可能被选中来微调特定细胞类型和不同物种中的基因激活。
表观基因组景观的另一个特征是将遗传密码的活性和非活性片段分离成不同的染色质区室。Liu及其同事在每种细胞类型中绘制了这些特征，发现在活性和非活性区室之间切换的DNA片段包含对特殊神经元功能很重要的基因。他们还确定了基因序列不同部分之间的物理相互作用，并使用机器学习证明这些相互作用可用于预测每种细胞类型中哪个版本的基因是活跃的。
接下来，同一组绘制了基因组中限制基因和调控元件之间相互作用的位置 - 称为基因组边界 - 跨脑细胞。有趣的是，特定细胞类型的特异性边界通常在该细胞群中活跃的长神经元基因的开始或结束时发现。在物种之间进行比较时，Zemke及其同事发现，进化上保守的基因组边界与在他们测试的所有物种中均匀表达的基因有关。与调控元件类似，不同物种之间的边界位点包含许多转座元件。
周等人探索了表观基因组景观与大脑不同部位细胞类型之间的突触连接之间的联系。例如，在称为等皮层的大脑区域（前脑）中，投射到大脑其他区域的细胞具有与投射到大脑外区域（如后脑）的细胞不同的表观遗传特征。这表明表观基因组景观可以塑造不同大脑区域细胞类型之间的相互作用，以及单个细胞的遗传活动。
这项对表观基因组景观的调查是否会将未来的研究指向任何埋藏的宝藏？细胞类型特异性基因调控网络目录——描述了数百种转录因子、调控元件和基因之间的相互作用——无疑将成为研究神经发育障碍中非典型细胞分化的研究人员的绝佳资源。在其他神经系统疾病中，表观基因组景观将指导对疾病风险的遗传贡献的解释。事实上，Zemke及其同事证明，与多发性硬化症、神经性厌食症和烟草使用障碍相关的遗传变异往往与跨物种保守的调控元件重叠。因此，BICCN的工作为许多与神经生物学和神经系统疾病有关的进一步发现奠定了坚实的基础。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06812-z
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06808-9
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