武大口腔孙志军、西南大学许志刚《AFM》综述：生物材料诱导焦亡增强癌症免疫治疗

癌症免疫疗法正在彻底改变恶性肿瘤的治疗，但其有效性仍受到免疫应答率低和免疫相关不良事件的限制。焦亡作为一种炎性程序性细胞死亡类型，能够引发强烈的急性炎症反应和抗肿瘤免疫，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，在肿瘤免疫治疗领域中显示出巨大的潜力。然而，焦亡因缺乏精确的定向，限制了其在癌症免疫治疗的发展。近年来，靶向肿瘤微环境的生物材料通过负载焦亡诱导剂，实现精准、可控的工程化焦亡的研究，已经取得了显著进展和极大关注。

近日，武汉大学口腔医院孙志军教授及其博士研究生张梦洁、硕士研究生王圆圆，联合西南大学许志刚教授及其硕士研究生韩琳琳等人在《Advanced Functional Materials》杂志上发表了题为“Biomaterials Elicit Pyroptosis Enhancing Cancer Immunotherapy”的综述。本文就生物材料诱导焦亡的设计策略、机制途径及其在肿瘤免疫治疗中的促进作用进行概括，并综述了纳米凝胶、高分子前药和介孔材料等生物材料在焦亡介导的肿瘤免疫治疗中的应用（图1）。此外，还描述了一系列刺激响应性平台的制备，包括谷胱甘肽（GSH）响应、pH响应、活性氧（ROS）响应和模拟酶的催化性能等，同时增强了细胞摄取、抗原呈递、T细胞活化和扩增等多种免疫反应过程。最后，总结并展望了焦亡免疫治疗的现有挑战及未来的研究方向，旨在为构建有效、可控的工程化焦亡的生物材料和提高肿瘤免疫治疗水平提供指导和帮助。

图1：生物材料在内外源刺激下诱导焦亡增强抗肿瘤免疫的示意图

1.诱导焦亡增强肿瘤免疫治疗的机制途径

焦亡作为一种重要的调节性细胞死亡类型，其特征是膜通透性增加、细胞肿胀、膜破裂并激活强烈的免疫反应，该过程主要由gasdermin (GSDM)家族蛋白介导，总体可以归纳为三种通路：典型通路、非典型通路和其他通路（图2）。近年来，一些研究通过阐明焦亡的机制及其如何增强免疫治疗，为这一领域做出了贡献。

图2：诱导焦亡的分子机制图

2.诱导焦亡的生物材料在肿瘤免疫中的应用

随着纳米技术和免疫疗法的发展，作者对包括纳米凝胶、聚合物前药和介孔材料等在内的用于诱导焦亡的纳米材料进行了全面总结，并综述了负载化疗药物、小分子药物和光敏剂的生物材料通过响应型药物释放来靶向肿瘤，并辅助光热、光动力、放疗、超声、近红外治疗或联合溶瘤病毒（OVs）治疗的不同模式，以诱导焦亡并增强肿瘤免疫治疗。

纳米凝胶是由天然聚合物(如多肽)、合成聚合物(如聚乙二醇)及其组合物组成的纳米级聚合物的三维网络，具有高药物携带能力、生物相容性和长血液循环等特性。根据肿瘤微环境的弱酸性和缺氧特点，研究人员合成出对pH、温度、GSH和ROS响应的纳米凝胶，诱导焦亡以达到增强癌症免疫治疗的效果（图3）。

图3：刺激反应性纳米凝胶诱导焦亡用于增强抗肿瘤免疫

聚合物前药是药物通过特定的化学键与聚合物结合，使药物与聚合物载体相互作用。这种独特的给药系统具有载药率高、稳定性好、药物血液循环时间长等特点。同时，肿瘤微环境（TME）响应性化学键被整合到聚合物前药中，并通过不同的刺激模式断裂，实现药物的选择性与可控释放，诱导肿瘤细胞焦亡，提高肿瘤杀伤效果，并减少对正常组织的副作用（图4）。

图4：聚合物前药诱导焦亡用于增强抗肿瘤免疫

介孔材料由于其可控的孔径和降解特性，近年来在癌症诊断和治疗中的应用有所增加，是一种很有前途的药物治疗和免疫疗法的载体。作者综述了共价有机框架（COF）、金属有机框架（MOF）和沸石咪唑盐框架（ZIF）等介孔材料类型在诱导焦亡和增强抗肿瘤免疫方面的应用（图5）。

图5：介孔材料诱导焦亡用于增强抗肿瘤免疫

3.总结和展望

目前，靶向肿瘤微环境的生物材料在诱导焦亡和免疫治疗方面取得了重大进展。未来，有必要利用人工智能（AI）和多组学分析技术，积极筛选诱导焦亡的小分子化合物和新靶点。同时，探索新型药物递送系统、动态示踪剂、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）和人源性类器官模型构建等方面的研究，助力生物材料诱导焦亡的发展和临床转化（图6）。

图6：诱导焦亡的生物材料增强癌症免疫治疗的结论与前景示意图

通讯作者简介

孙志军，武汉大学口腔医学院三级教授，珞珈特聘教授，一级主任医师，博士生导师。兼任中国抗癌协会口腔颌面肿瘤整合医学专业委员会副主任委员，中国抗癌协会青年理事会副理事长。主要研究方向为口腔癌肿瘤免疫治疗及纳米医学。以第一作者或通讯作者发表SCI论文170余篇，包括Nature子刊6篇，IF>10分杂志50余篇，单篇最高影响因子60.6，H指数41，申请专利3项，实现专利转化2项。担任人卫版本科生教材《口腔医学》副主编、Oral Dis及VIEW MED杂志副主编，Nano TransMed及中华口腔医学杂志编委。入选教育部新世纪优秀人才，湖北省医学拔尖人才，武汉市中青年医学领军人才。

许志刚，西南大学材料与能源学院教授。重庆英才·青年拔尖人才入选者（2020年），重庆市优秀创新创业导师（2021年），担任Chin. Chem. Lett.和Asian J. Pharm. Sci.期刊青年编委。主要研究方向为功能纳米药物递送系统的设计、构建及应用。近五年来以通讯作者身份在Chemical Society Reviews、Advanced Materials、Advanced Functional Materials、Advanced Science、Nano Today、Biomaterials、Small、Journal of Controlled Release等期刊上发表SCI论文60余篇，个人H指数43，授权国家发明专利15项，参编英文书籍1部。主持国家自然科学基金、重庆英才·青年拔尖人才项目等课题10余项。成果曾获甘肃省高校科技进步奖一等奖、西南大学教学成果二等奖和中国国际“互联网+”大学生创新创业大赛全国总决赛银奖（第一指导教师）。

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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