肝癌切除术是癌症的一种外科手术，在世界范围内经常受到高复发率的困扰。癌症的复发主要归因于肝脏中的隐匿病灶、免疫微环境的变化以及血液中循环的肿瘤细胞。1，2越来越多的证据表明，癌症患者的肿瘤切除过程可能会无意中导致肿瘤细胞扩散到血液中，这种现象随后升高了循环肿瘤细胞（CTC）的水平，从而增加了局部复发和远处转移的风险1。此外，由于肝切除术后再生能力增强和免疫微环境改变，未切除的隐匿病灶可能在手术后发展。2,3
2023年11月29日，武汉大学中南医院肝胆疾病研究院叶啟发教授和武汉大学资源与环境科学学院陈朝吉教授团队在《Advanced Science》杂志 (IF=15.1) 在线发表了题为“Photothermal Fibrous Chitosan/Polydopamine Sponge for Intraoperative Hemostasis and Prevention of Tumor Recurrence in Hepatocellular Carcinoma Resection”的工作，武汉大学中南医院肝胆疾病研究院叶啟发教授、钟自彪教授和武汉大学资源与环境科学学院陈朝吉教授为共同通讯作者，武汉大学中南医院肝胆疾病研究院2022级博士生穆兰馨与武汉大学资源与环境科学学院2022级博士生齐鲁荷为共同第一作者。该研究提出了一种新的干预方法，将术中止血与温和的光热疗法（PTT）相结合，有可能同时消融隐匿病灶和改善免疫微环境。此外，与乐伐替尼（LT）的组合可以显著增强抗肿瘤效果。这种综合治疗策略为癌症肝切除术提供了新的见解，为临床管理提供了一种有前景的方法。
【文章要点】
通过加入NaOH溶液和NaIO4，伴随着使用均化器的高速剪切流，将壳聚糖和多巴胺溶液的混合物凝胶化和氧化。所得的复合微纤维经过冷冻和解冻处理，再通过乙醇溶剂交换和环境干燥获得具有互连多孔结构和粗糙表面的CPDS海绵。这种海绵具有高孔隙率、亲水性、高压缩性、机械强度和稳定性，同时具有优异的血液吸收性能和光热转化性能。这些特性使其在协同止血和抗肿瘤治疗方面具有临床应用潜力。
图1. CPDS的结构与性能。图来自于作者。
通过大鼠肝脏打孔和肝脏部分切除模型，验证了CPDS的止血性能。随后，在小鼠的皮下和原位肝癌模型中验证了CPDS用于肝癌切除术中止血及预防肿瘤复发。在0.9 w/cm2的功率密度下，CPDS和周围组织的温度迅速上升到45°C以上。基于CPDS的PTT（CPDS+激光组）显著抑制肿瘤复发，与其他三组相比，肿瘤体积和重量明显较低。同时，评估了基于CPDS的PTT与乐伐替尼（LT）联合使用抑制肝癌复发的效果。仅接受肝切除术的小鼠在15天内出现复发，而PTT和PTT+LT将复发率降低了20%和40%。CPDS-PTT的直接热效应能消除隐藏的病变从而抑制原位复发。对照组发生严重全身转移，而PTT+LT组未观察到转移病灶。H&E染色结果显示对照组的肝脏和肺部大量存在转移性肿瘤细胞。相反，PTT和LT组在肝脏和肺部表现出分散的肿瘤细胞，而在PTT+LT组的肺部很难找到肿瘤细胞。
图2. CPDS在肝不可压缩出血模型中的止血性能。图来自于作者。
图3. CPDS在体外具有良好的光热转换效率和肿瘤杀伤效果。图来自于作者。
图4. 基于CPDS的PTT有效抑制了肝细胞癌切除后的复发，与乐伐替尼联合使用效果更好。图来自于作者。
进一步地，为了消除外科手术的影响，团队建立了一个远处肿瘤模型，4并探索了CPDS-PTT联合乐伐替尼的抗肿瘤机制。接受不同处理的原侧肿瘤的生长情况和前文研究结果一致。值的注意的是，对侧肿瘤在没有进行任何处理的情况下其生长也受到了抑制。证明了CPDS-PTT激发免疫的可能性。免疫荧光染色显示，与对照组相比，LT、PTT和PTT+LT组有更多CD8细胞浸润，大多数CD8细胞位于肿瘤边缘。此外，LT、PTT和PTT+LT组肿瘤内的血管密度显著降低。在PTT+LT组的血浆中检测到更高水平的细胞因子TNF-α和IFN-γ。脾脏的流式细胞术分析更准确地证实了整个小鼠的免疫激活。PCR显示ANXA1, HMGB2, 和 HSP90表达升高。因此，猜测CPDS-PTT通过诱导免疫原性死亡激发机体免疫，同时和抗血管生成药物联合可以进一步增强抗肿瘤作用，为肿瘤治疗提供了一种新的有效策略。
图5. 基于CPDS的PTT和乐伐替尼的组合增强了抗肿瘤效果。图来自于作者。
图6. CPDS通过诱导ICD死亡和激活免疫来抑制肿瘤生长。图来自于作者。
【结论与展望】
文章报道了一种新型光热壳聚糖/聚多巴胺纤维海绵，该海绵通过剪切流动诱导纤维和聚多巴胺交联形成，具有增强的机械性能和止血功效的双重功能，同时增强了抗肿瘤活性。这种快速的血液吸收是抵御肿瘤细胞外渗的第一道关键防线。此外，卓越的光热转换性能可以在体内快速上升到45°C以上，使其成为通过热消融隐匿性病变防止肿瘤复发的第二道防线。值得注意的是，温和的PTT诱导免疫激活，产生了一种原位“肿瘤疫苗”。通过诱导DC成熟来促进CTL的增殖和肿瘤浸润，这构成了防止肿瘤复发的第三道防线。值得注意的是，光热CPDS与乐伐替尼的组合可产生更好的全身抗肿瘤效果。通过全身药物应用和局部治疗相结合，原位HCC模型中活小鼠的荧光强度与阳性对照相比降低了94.4%。因此，凭借优异的止血效果、肿瘤消除效果和独特的免疫记忆保护功能，该综合策略为肝癌切除辅助止血和预防肿瘤复发提供了一种很有前途的临床干预措施。
参考文献：
[1] J. T. Kaifi, M. Kunkel, A. Das, R. A. Harouaka, D. T. Dicker, G. F. Li, J. J. Zhu, G. A. Clawson, Z. H. Yang, M. F. Reed, N. J. Gusani, E. T. Kimchi, K. F. Staveley-O'Carroll, S. Y. Zheng, W. S. El-Deiry, Cancer Biol. Ther. 2015, 16 (5), 699.
[2] H. M. Li, Z. H. Ye, Chin. J. Integr. Med. 2017, 23 (7), 555.
[3] D. Wang, X. Zheng, B. Fu, Z. Nian, Y. Qian, R. Sun, Z. Tian, H. Wei, EBioMedicine 2019, 46, 119.
[4] C. He, L. D. Yu, H. L. Yao, Y. Chen, Y. Q. Hao, Adv. Funct. Mater. 2021, 31 (10).
【作者介绍】
叶啟发，德国海得堡大学移植外科学博士，武汉大学中南医院教授、主任医师、博士生导师。武汉大学中南医院移植医学中心首席专家，武汉大学肝胆疾病研究院院长、武汉大学移植医学中心主任，国家人体捐献器官获取质量控制中心主任。1995 年开展了中国首例背驮式肝移植，首创改良背驮式肝移植国际、国内创新和领先技术17项，创建了国家卫健委移植医学工程技术研究中心（国内唯一）。主持制订了《自体肝移植国际共识》。拓荒中国DCD器官移植事业，带领团队获批全国首家DCD器官移植准入资质，并获批国家卫健委人体器官移植医师培训基地。主持国家自然科学基金重点项目等科研项目50余项，获湖北省科技进步奖一等奖等科技奖项20余项，获国家专利30余项，主编参编论著近 20 部，发表论文700余篇，其中单篇SCI最高影响因子29.4。指导硕士、博士研究生 150余名。荣获第三届国之名医最高奖项“国之大医.特别致敬”奖、全国卫生系统先进个人、湖南省政府“芙蓉学者计划”成就奖，当选湖北省首届医学领军人才、中南大学“湘雅名医”、武汉大学珞珈杰出学者，享受国务院政府特殊津贴。
陈朝吉，武汉大学资源与环境科学学院教授、博士生导师、国家高层次青年人才。2015年博士毕业于华中科技大学，随后于华中科技大学（2015-2017）和马里兰大学帕克分校（2017-2021）从事博士后研究，并于2021年5月加入武汉大学资环学院组建X-Biomass课题组（https://biomass.whu.edu.cn/index.htm）。长期从事生物质材料（木材、竹材、纤维素、甲壳素等）的多尺度结构设计、功能化及高值利用方面的研究，致力于以天然材料解决可持续发展面临的材料-能源-环境挑战。在Nature、Science、Nature Reviews Materials、Nature Sustainability等杂志发表学术论文100余篇，总引用25,000余次，H因子88。获科睿唯安“全球高被引科学家”（2021-2023连续三年入选材料科学领域）、斯坦福大学“全球前2%高被引科学家”终身影响力榜单、麻省理工科技评论亚太区“35岁以下科技创新35人”、“中国化学会纤维素专业委员会青年学者奖”、“中国新锐科技人物卓越影响奖”、阿里巴巴达摩院“青橙优秀入围奖”、“R&D 100 Awards”、“全国百篇最具影响国际学术论文”等荣誉。担任The Innovation Materials学术编辑，The Innovation、SusMat、Environmental Science & Ecotechnology、Green Carbon、Batteries、Molecules等杂志编委/青年编委，以及中国化学会纤维素专业委员会委员。 课题组长期招聘博士后、特聘副研究员、研究员及固定岗副教授，欢迎邮箱联系陈朝吉教授chenchaojili@whu.edu.cn。
转自：“高分子科学前沿”微信公众号
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