英文原题：Thiyl Radical Trapped by Cobalt Catalysis: An Approach to Markovnikov Thiol–Ene Reaction
通讯作者：Jian-Ji Zhong (钟建基), Li-Zhu Wu (吴骊珠)
作者：Rong-Jin Zhang (张榕津), Xiang-Rui Li (李相睿), Rong-Bin Liang (梁荣彬), Yonghong Xiao (肖永洪), Qing-Xiao Tong (佟庆笑), Jian-Ji Zhong (钟建基), Li-Zhu Wu (吴骊珠)
背景介绍
烯烃与硫醇（酚）的加成反应(Thiol–Ene Reaction)是一种将硫原子引入有机化合物骨架的最简单、最高效，同时也最具原子经济性的策略之一。然而，由于硫元素的高反应活性，容易生成硫自由基与烯烃加成得到反马氏产物。因此，实现高选择性的马氏硫-烯反应存在一定挑战。通常实现该转化的策略是使用当量的布朗斯特酸或路易斯酸活化烯烃，进一步利用硫负离子的亲核性，但往往伴随着选择性差、反应条件苛刻等局限性。此外，由于硫负离子与过渡金属配位能力强，容易使金属催化剂失活，过渡金属催化的马氏硫-烯反应仍然十分有限。本研究团队致力于实现广谱烯烃的马氏硫氢化反应，此前，基于钴催化策略，已经实现了邻胺基芳香烯烃和非活化烯烃的马氏硫氢化反应（Org. Lett.,2021, 23, 3604-3609; Org. Chem. Front., 2024, doi.org/10.1039/D3QO01632C），因此，进一步开发温和的钴催化体系实现广谱的活化烯烃的马氏硫氢化反应具有一定研究价值。
文章亮点
1.本研究工作发展了一种高效的钴催化策略，利用Co-H物种控制反应的马氏选择性，通过硫自由基与烷基钴中间体的氧化加成以及随后的还原消除步骤，高效地实现了C-S键的构筑，解决了硫醇与活化烯烃在催化条件下难以发生反马氏加成的难题；
2.该策略具有条件温和、官能团兼容性好以及底物广谱等优点，克级反应和复杂分子的后期官能团化修饰证明该策略具备潜在的应用性。
图文解读
实验表明，钴催化剂、TBHP 和苯基硅烷是必不可少的因素。反应最优条件为：10 mol% Salen Co-II为催化剂，两个当量的PhSiH3 和TBHP分别为还原剂和氧化剂，丙酮作溶剂，氩气氛围，室温反应。在最优条件下，我们对烯烃的底物适用性展开研究。结果表明，芳香烯烃取代基团或取代位点对反应效率影响不大 (c1-c17)，杂环、萘环、咔唑环取代的烯烃也能以中等产率得到产物 (c18-c20)。同时，1,1-二取代端烯 (c21-c45) 和1, 2-二取代内烯(c46-c52) 也能兼容反应。值得一提的是，丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酰胺为代表的缺电子烯烃也可以很好地适用该反应 (c53-c77)，且没有观测到反马式加成产物。此外，我们将该催化体系应用于复杂分子的后官能团化修饰，如氟比洛芬、酮布洛芬、雌酚酮、环丙沙星和吉非罗齐衍生的烯烃也可以有效进行该反应 (c78-c82)，证明该反应具有一定实用性。遗憾的是，非活化烯烃并不适用该催化体系。
图1. 烯烃的底物范围
图2. 机理验证实验
进一步，我们对反应机制进行了相关研究。控制实验、自由基捕获实验证实了硫自由基的产生（图2a）；控制实验表明TBHP可以诱导二硫化物生成硫自由基参与反应（图2b）；自由基钟实验（图2c）发现a106的环丙烷结构并未被破坏，得到的是正常硫化加氢产物c106，揭示了反应是通过CoIII-CoIV的氧化途径；同时，氘代实验（图2d）和动力学同位素效应实验（图2e）表明Co-H的生成或Co-H对烯烃的加成可能是该反应的决速步。
图3. 可能的反应机理
综上，我们提出了一个可能的反应机理（图3）。首先，钴催化剂LCoII经过TBHP氧化和苯基硅烷还原得到LCoIII-H物种，该物种马氏加成到烯烃可以得到的CoIII-烷基中间体B，进一步与TBHP氧化硫酚生成的硫自由基发生氧化加成，可以得到四价钴的烷基-CoIV-硫化物中间体C；最后，通过还原消除得到马氏硫氢化产物，并完成钴的催化循环。需要指出的是，三价烷基钴中间体B通过双金属机制得到C的途径不能被排除。
总结与展望
在国家自然科学基金面上项目、化学与精细化工广东省实验室启动项目、广东省自然科学基金项目的资助下，我们发展了一种钴催化硫醇与活化烯烃的马氏硫氢化反应，该反应具有优异的官能团兼容性和广谱的底物适用性。实验证明硫自由基高度参与了该反应的进行，该策略有望为其它自由基参与的钴催化马氏官能团化反应提供一种新思路。
通讯作者信息
吴骊珠 中科院理化所
吴骊珠，中科院理化技术研究所研究员，中国科学院院士，第三世界科学院院士。长期致力于光化学研究，在有机光化学合成和人工光催化分解水制氢研究中做出系统性创新成果。曾获国家自然科学基金杰出青年基金资助（2001）、中国青年科技奖（2007）、中国青年女科学家奖（2010）、中国化学会-物理有机化学奖（2013）、中国化学会-赢创化学创新奖（2016），2019年当选中国科学院院士，2021年当选第三世界科学院院士，2022年入选首期新基石研究员。
课题组主页：
http://lsp.ipc.ac.cn/home
钟建基 汕头大学
钟建基，汕头大学副教授，2010年本科毕业于兰州大学，2015年获中国科学院理学博士学位，师从吴骊珠院士和佟振合院士，2015-2018在南方科技大学做博士后研究，师从支志明院士。2018年1月至今在汕头大学化学系工作，主要从事有机光合成化学、绿色合成化学以及自由基化学领域研究，独立工作以来，已在Chem. Sci., Green Chem., Chem. Commun., Org. Chem. Front., Org. Lett., Chin. J. Chem.等刊物上发表SCI论文20余篇，先后承担国家自然科学基金面上项目和青年科学基金项目。
课题组主页：
https://www.x-mol.com/groups/zhong_jianji
转自：“ACS美国化学会”微信公众号
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