清华大学曾文文/上海仁济医院周鸿团队发现「肠道交感神经-L 细胞」单元通过调控 GLP-1 分泌影响机体血糖调控和大脑认知功能

机体血糖由体液和神经调节共同维持，二者通过网络协同作用实现血糖的常态性和瞬时性调控；而血糖代谢紊乱则会引发诸多健康问题。葡萄糖是大脑的主要能量来源，大脑中葡萄糖供应不足对学习和记忆产生不良影响。临床研究证实，葡萄糖代谢紊乱与 2 型糖尿病（T2DM）患者认知功能下降密切相关，同时也被认为是导致诸多神经系统疾病（如阿尔兹海默病，Alzheimer's disease，AD）恶化的关键因素之一。尽管代谢改变和脑功能障碍之间的紧密联系早已被关注，但我们对中枢与外周的连接，以及外周神经活动如何调节大脑认知功能仍然知之甚少。

肠道是维持能量平衡的关键器官之一，同时也被认为是体内的大型内分泌器官。在其分泌的肽类激素中，胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）在葡萄糖稳态调控中发挥重要作用。GLP-1 主要从肠道 L 细胞释放，之前研究认为其通过促进胰岛素释放等诸多方式改善血糖。在临床实践中，GLP-1 已成为降糖/减重领域的明星分子，同时在心血管和认知功能等方面展现出多重获益，因此 GLP-1 也被评为 2023 年度《科学》十大突破之首。然而，参与调节内源性 GLP-1 分泌的因素和途径，以及对中枢的影响仍不完全清楚。

2024 年 1 月 18 日，清华大学免疫所、医学院曾文文与上海交通大学医学院附属仁济医院周鸿主任医师合作，在 Neuron 期刊发表题为 Sympathetic nerve-enteroendocrine L cell communication modulates GLP-1 release, brain glucose utilization and cognitive function 的新成果。研究揭示了肠道中存在的「交感神经-肠道 L 细胞」结构和功能单元，发现交感神经通过去甲肾上腺素（NE）-受体 Adra2a 信号轴抑制 L 细胞中 GLP-1 的释放，干扰机体血糖稳态，进而抑制葡萄糖在大脑中的利用，影响认知功能。该发现为深入理解「外周交感神经-内分泌轴」的调控机制、丰富「Brain-Body Interface」交互网络以及拓展 GLP-1 的临床治疗策略奠定了重要的理论基础。

在这项研究中，为了探究神经系统与肠道内分泌细胞之间潜在的互作关系，首先使用免疫荧光染色和全组织染色检测二者的空间位置。结果显示，在小鼠和人肠道组织中，肠道 L 细胞（GLP-1 标记）都与交感神经（TH 标记）呈现密切空间关系。同时，在 GLP-1 与神经纤维标记物 PGP9.5 和 TUJ1 共染中，肠道 L 细胞也呈现出紧邻神经纤维的分布趋势，提示肠道 L 细胞可接受神经信号的调控，成为串联体液调节与神经调节的桥梁。

接下来，为了探究这一结构单元的功能特性，首先对小鼠的交感神经系统进行活性调控。化学遗传学激活的 ThCreERT2;hM3Dq 小鼠在口服葡萄糖耐受量检测试验（OGTT）中出现异常的血糖升高；ELISA 和肠道组织免疫荧光染色显示出 L 细胞内的 GLP-1 的释放受到抑制；并且 GLP-1R 激动剂 Exendin-4 可极大地抑制交感神经激活后血糖上升的现象。后续，研究在 NE 合成缺失的 ThCreERT2; Dbhfl/fl 小鼠中获得了与之一致的结论。进一步，研究采用了腹腔神经节切除术（CGX）、化学性交感神经阻断术、结直肠的光遗传操纵、肠壁内 AAV 定点注射、组合病毒方式（肠壁内 AAV 定点注射+CG-SMG 内 AAV 注射）以及特定脑区立体定位注射等技术手段，对肠道交感神经在时空上进行了更为精准地调控。结果均显示，肠道区域性交感神经通过调控 L 细胞中 GLP-1 的分泌影响机体血糖稳态。

在明确了肠道交感神经作为上游的信号来源后，研究开始探究下游肠道上皮中肾上腺素能受体在转导交感神经信号输入方面的功能。研究对小鼠肠道上皮的肾上腺素能受体家族成员表达谱进行了检测，发现其高表达 Adra2a 受体；单细胞数据分析显示在小鼠和人的肠道 L 细胞中表达 Adra2a/ ADRA2A 受体。进一步，利用 Adra2a 受体拮抗剂和肠道上皮特异性敲除 Adra2a 受体的小鼠（VilCre; Adra2afl/fl）进行研究，发现肠道上皮 Adra2a 信号的特异性抑制/缺失通过促进 L 细胞中 GLP-1 的释放提高了机体对葡萄糖的耐受性，并且在高脂高糖饲料诱导的高血糖模型中仍然对小鼠起到了保护作用。此外，研究进一步验证了「NE – Adra2a – Gi – pCaMKII - Ca2+」信号通路在 GLP-1 释放中的分子调控机制。

最后，研究探索了这一外周神经-内分泌调控单元对中枢的影响。首先利用小动物 PET/CT 观测小鼠大脑中葡糖糖的摄取情况，结果显示，在 VilCre; Adra2afl/fl 小鼠和注射了 Exendin-4 的野生型小鼠中，血液中的 18F-FDG 均可被大脑更快地摄取；糖酵解的代谢流检测也印证了 VilCre; Adra2afl/fl 小鼠大脑中的葡萄糖被更快地利用。借助光声显微成像系统，发现通过外周激活 GLP-1R 信号可显著增加大脑中的血氧饱和度，并观测到显著的脑血管舒张现象，表明外周来源的 GLP-1 可能通过调节血管舒张增加向大脑中转运能量物质和氧气的速率以提高大脑中葡萄糖的利用效率，进而影响大脑功能。接下来，利用水迷宫检测了小鼠的空间记忆能力，发现抑制肠交感神经-L 细胞单元可提高小鼠的记忆能力，并且这一过程依赖于 GLP-1 的参与。

综上，这项研究发现了一种全新的肠道交感神经-内分泌轴，并阐述了其通过抑制 GLP-1 分泌实现对血糖和认知功能的调控，为动员肠道分泌内源性 GLP-1 治疗代谢疾病及相关认知障碍的临床策略提供了潜在靶标。

清华大学免疫所、医学院曾文文教授和上海交通大学医学院附属仁济医院周鸿教授为本文共同通讯作者。清华大学医学院、免疫所博士生任文冉为该文第一作者，清华大学医学院博士生陈建辉、李庆庆提供了关键数据，仁济医院王文静、殷霞、庄光磊为本研究作出了重要贡献。研究获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划、北京市自然科学基金、清华大学医学院、免疫所、生命科学联合中心、清华大学万科公共卫生与健康学院科研基金的支持和平台支撑。

原文链接：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00971-6

转自：“丁香学术”微信公众号

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