Cell 子刊：激活下丘脑中的这种神经元，可显著延长寿命、减缓衰老

近年来的研究提示，身体器官和组织之间的组织间通讯功能是衰老的关键调节器。当这些通讯畅通时，身体的器官和系统能够很好地协同工作。但随着年龄的增长，这些通讯会恶化，器官无法获得正常运作所需的分子和电信号，导致各种衰老表型并限制寿命和健康寿命。

在哺乳动物中，下丘脑充当高级「衰老控制中心」，抵消与年龄相关的病理生理变化，从而延长寿命，因此，维持下丘脑功能对于对抗衰老表型和延长寿命及健康寿命至关重要。

2024 年 1 月 8 日，圣路易斯华盛顿大学的研究人员在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：DMHPpp1r17 neurons regulate aging and lifespan in mice through hypothalamic-adipose inter-tissue communication 的研究论文。

这项研究发现，存在一条连接大脑和身体脂肪组织的关键通信通路，该通路似乎对全身能量产生至关重要，DMHPpp1r17 神经元通过下丘脑-脂肪组织间通讯调节小鼠的衰老和寿命，该通路的逐渐恶化导致了自然衰老所特有的健康问题的增加，而维持该通路，能够显著延长寿命、减缓衰老。这项研究对开发未来的延长寿命和减缓衰老的干预措施具有重要意义。

下丘脑在哺乳动物中扮演着衰老控制中心的角色，通过组织间通讯来抵消年龄相关的生理衰退。

该研究在下丘脑中发现了一组特定的神经元亚群，这些神经元位于大脑的下丘脑背内侧核（DMH），其表达一种重要的蛋白质——Ppp1r17，当这种蛋白质出现在神经元细胞核内时，神经元就会活跃并刺激交感神经系统，该系统控制着身体的战斗或逃跑反应。

众所周知，战斗或逃跑反应对整个身体都有广泛的影响，包括导致心率加快和消化减慢。作为这种反应的一部分，研究团队发现下丘脑中的神经元——DMHPpp1r17 会引发一系列事件，触发控制白色脂肪组织的神经元，这种脂肪组织储存在皮肤下和腹部。激活的脂肪组织向血液中释放脂肪酸，可用于为身体活动提供燃料。激活的脂肪组织还释放另一种重要的蛋白质——细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶（eNAMPT），它会返回到下丘脑，并允许大脑为其功能提供燃料。这种反馈循环，对于为身体和大脑提供燃料至关重要，但随着衰老的进行，这一反馈循环会减慢。随着年龄的增长，Ppp1r17 蛋白倾向于离开神经元细胞核，当这种情况发生时，DMHPpp1r17 神经元会发出的信号减弱。随着使用的减少，贯穿白色脂肪组织的神经系统线路逐渐缩短，曾经密集的神经网络（下图左）变得稀疏（下图右）。脂肪组织不再接收到那么多释放脂肪酸和 eNAMPT 的信号，导致脂肪堆积、体重增加和大脑和其他组织所需能量的减少。

激活 DMHPpp1r17 神经元，会向身体的脂肪组织发送信号以释放能量。研究团队在老年小鼠中将 Ppp1r17 蛋白保持在下丘脑神经元细胞核，这些小鼠的身体活动能力更强，首名也得到了延长。而直接激活老年小鼠的 DMHPpp1r17 神经元，也能观察到类似的抗衰老效果。

从机制上来说，下丘脑背内侧核（DMH）中表达 Ppp1r17 蛋白的神经元亚群——DMHPpp1r17 神经元，调节衰老和长寿。DMHPpp1r17 神经元通过交感神经刺激调节身体活动和白色脂肪组织功能，包括细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶（eNAMPT）的分泌。在 DMHPpp1r17 神经元中，Ppp1r17 蛋白的磷酸化和随后的核质转位，由 cGMP 依赖的蛋白激酶 G（PKG，由 Prkg1 基因表达）调节，影响调节突触功能的基因表达，导致突触传递障碍和 WAT 功能受损。无论是在 DMH 中特异性敲低 Prkg1 基因（抑制年龄相关的 Ppp1r17 的核质转位），还是通过化学遗传直接激活 DMHPpp1r17 神经元，都显著改善了白色脂肪组织中年龄相关的功能障碍，增加了身体活动能力，并延长了寿命。这些发现清楚地表明了下丘脑和白色脂肪组织之间的组织间通讯在哺乳动物衰老和长寿控制中的重要性。

平均而言，一只典型的实验室小鼠寿的寿命为 900 至 1000 天，也就是大约 2.5 年。在这项研究中，所有正常衰老的对照组小鼠都在 1000 天左右时死亡，而那些接受了维持下丘脑-脂肪组织反馈回路干预的小鼠，比对照组小鼠多活了 60 至 70 天。这意味着寿命增加了约 7%。对于人类来说，75 年的寿命增加 7% 相当于多活 5 年。接受干预的小鼠在晚年也更活跃，它们看起来更年轻——毛发更厚更亮，这表明它们也拥了有更长的健康寿命。

研究团队正在继续研究如何维持下丘脑和脂肪组织之间的反馈回路，他们正在研究的一种途径是向补充 eNAMPT 酶，这种酶由脂肪组织产生，返回大脑并为下丘脑等组织提供能量。当脂肪组织将其释放到血液中时，这种酶被封装在细胞外囊泡，可以从血液中收集和分离。

论文通讯作者 Shin-ichiro Imai 表示，我们可以设想一种抗衰老疗法，涉及以各种方式递送 eNAMPT，我们已经证明了，在细胞外囊泡中使用 eNAMPT 可以增加下丘脑的细胞能量水平，并延长小鼠的寿命。我们期待推进这项工作，研究如何保持大脑和身体脂肪组织之间的这种中央反馈回路，以期望延长寿命和健康寿命。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00462-X

转自：“丁香学术”微信公众号

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