J Nanobiotechnol：微塑料联合高脂饮食可造成肾损伤

微塑料的潜在健康危害日益受到关注，通过饮食和空气途径，几乎每天都有微塑料颗粒进入人体。聚苯乙烯塑料被广泛应用于食品和化妆品的包装，通过食物链及生物放大效应，聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）可在人体内产生累积危害。有研究表明 PS-MPs 可诱发肝肾损害、内分泌紊乱、肠道菌群失调，其具体机制可能为氧化应激、炎症反应乃至免疫微环境的破坏，探究 PS-MPs 造成人体损害的具体机制对预防和控制微塑料引发的健康问题具有重要的公共卫生意义。

近日，在 Journal of nanobiotechnology 上发表了一篇名为 Single-cell RNA-seq analysis decodes the kidney microenvironment induced by polystyrene microplastics in mice receiving a high-fat diet 的研究。该研究通过建立动物模型，率先使用单细胞转录组测序（scRNA-seq）在转录组层面探索了 PS-MPs 与高脂肪饮食（HFD）共同对肾脏的损害机制。

该研究对四组小鼠分别施加正常饮食（ND）、PS-MPs 饮食（含有 10 毫克/升的 1 微米 PS-MP 的水）、HFD 饮食（60% 脂肪供能高脂饮食）、HFD + PS-MP 饮食，共喂养 18 周后，取双侧肾脏组织进行 scRNA-seq 测序和生物信息分析。

研究发现：经 HE 和 Sirius Red 染色，结果显示 PS-MPs+HFD 造成了肾小球损伤、肾小管间质纤维化。

对肾上皮细胞的影响：拟时序分析显示，在 PS-MPs+HFD 组，近端小管细胞到足细胞的分化趋势倒退，肾上皮细胞发育可能受到抑制。GO 分析显示，在 PS-MPs 组，肾脏发育相关路径明显下调，在 PS-MPs+HFD 组也体现对上皮细胞发育的抑制作用。KEGG 分析显示，PS-MPs+HFD 组的 MAPK 信号通路、糖酵解通路、凋亡通路和 PPAR 信号通路上调，PS-MPs 可能造成与这些通路相关的疾病。（见图 1）

对肾内皮细胞的影响：GO 分析显示，PS-MPs 造成 PI3K-Akt 信号通路、IL-17 信号通路、MAPK 信号通路上调，PS-MPs+HFD 造成 IL-17 通路、MAPK 信号通路、雌激素信号通路的激活。拟时序分析显示 PS-MPs+HFD 影响了细胞亚群的分化。（见图 2）

对 T 细胞和 B 细胞的影响：PS-MPs 导致 CD8+效应 T 细胞（CD8 Teff）和增殖的 T 细胞增加。GO 分析显示，PS-MPs 造成 CD8Teff 的与氧化磷酸化、线粒体内膜蛋白复合物和质子跨膜转运体活性相关的通路上调。拟时序分析显示，PS-MPs+HFD 阻碍幼稚 T 细胞（Naive T Cell）成熟。KEGG 分析显示，PS-MPs 可造成部分 B 细胞的氧化磷酸化、化学致癌物-活性氧、热生成和神经退行性疾病相关通路被激活。（见图 3）

对单核吞噬细胞（MPs）的影响：PS-MPs 造成巨噬细胞丰度升高，嗜碱性和增殖性 MPs 的比例下降。PS-MPs 激活了与金黄色葡萄球菌感染、冠状病毒疾病、B 细胞受体信号传导以及补体和凝血相关的通路。PS-MPs+HFD 导致氧化磷酸化、化学致癌物—活性氧和神经退行性疾病相关通路的激活。（见图 4）

对巨噬细胞的影响：巨噬细胞经聚类后的亚型 Macrophages_Pf4 表现了 M2 巨噬细胞的特征。亚型 Macrophages_Ccl5 表现出干扰素激活和促炎评分升高，与 M1 巨噬细胞功能一致。GO 分析显示，PS-MPs 作用下，Macrophages_Ccl5 中与 MAPK 级联、PI3K 级联和 JNK 级联相关的通路被激活。KEGG 分析显示，PS-MPs 作用下 Macrophages_Pf4 中神经退行性疾病、氧化磷酸化和化学致癌物—活性氧通路的上调。拟时序分析显示 PS-MPs+HFD 诱导了巨噬细胞亚群的分化。研究还分析了肾透明细胞癌（ccRCC）样本组织和邻近正常组织的 Macrophages_Pf4 和 M2-巨噬细胞（CD68+ CD163+），发现两者有实质性的重叠，且伴随 Macrophages_Pf4 含量的增加，α 平滑肌肌动蛋白（α- SMA）明显上调，证明 Macrophages_Pf4 诱导肾纤维化。研究分析了 PS-MPs+HFD 作用下 MPs 和成纤维细胞之间的细胞间通信，发现 PS-MPs+HFD 促进了两者的通信，Macrophages_Pf4 可能通过与成纤维细胞直接相互作用导致肾纤维化。（见图 5）

肾脏微环境中细胞亚群的相互作用：在 PS-MPs+HFD 作用的细胞亚群变化中，成纤维细胞发挥了枢纽的作用。研究发现，当成纤维细胞作为配体细胞时，它们与其他细胞表现出显著的相互作用基因，主要有 APP-CD74、COPA-CD74、RPS19-C5AR1 和 C3-C3AR1。相反，在作为受体细胞时，成纤维细胞也表现出显著的相互作用基因，主要有 PTN-PLXNB2、EGF-EFGR、COPA-EGFR 和 PDGFB-LRP1。上皮细胞是肾脏最丰富的细胞群，也与其他细胞类型表现出较强的细胞间相互作用，研究发现其作为配体细胞，相互作用基因包括 COPA-CD74、RPS19-C5AR1 和 SPP1-CD44。其作为受体细胞，相互作用基因有 PTN-PLXNB2、FAM3C-LAMP1、CXCL12-DPP4 和 CCL11-DPP4。

研究认为，长期摄入 PS-MPs 和 HFD 会对肾细胞组成、分化轨迹和肾脏微环境造成显著影响。肾上皮细胞的分化轨迹发生了退化，其正常发育途径可能受到抑制。特定免疫细胞亚群中促炎和氧化应激相关通路被激活，肾脏微环境中存在明显的免疫失调。PF4+巨噬细胞可促进肾纤维化，PS-MPs 和 HFD 协同具有促进肾纤维化的潜在作用。上述发现对了解微塑料、饮食对肾脏微环境的复杂作用具有重要意义，也有助于制定微塑料的防控策略并改善高危人群的饮食健康。

参考文献：

https://doi.org/10.1186/s12951-023-02266-7

转自：“丁香学术”微信公众号

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