Neuron | 清华大学曾文文等团队发现GLP-1新机制，保护大脑竟然也有它的参与

葡萄糖稳态是由脑肠通讯控制的。然而，人们对葡萄糖调节系统中神经元-肠道界面的理解仍然不完整。

2024年1月18日，清华大学曾文文及上海交通大学周鸿共同通讯在Neuron 在线发表题为“Sympathetic nerve-enteroendocrine L cell communication modulates GLP-1 release，brain glucose utilization”的研究论文，该研究发现交感神经提高餐后血糖，但通过抑制肠内分泌L细胞释放胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)来限制脑葡萄糖的利用。

交感神经与L细胞紧密相连。重要的是，交感神经去支配或肾上腺素能受体α2 (Adra2a)的肠道缺失增加了餐后GLP-1的分泌，导致血糖水平降低和脑葡萄糖摄取增加。相反，交感神经的激活表现出相反的效果。在细胞水平上，肾上腺素能信号抑制钙通量以限制糖摄入时GLP-1的分泌。因此，肾上腺素能信号的消除导致学习和记忆能力的显著改善。总之，该研究揭示了交感神经-肠内分泌单元在抑制GLP-1分泌中的作用，从而为葡萄糖管理和认知改善提供了调动内源性GLP-1的治疗联系。

血糖和器官摄取是通过体液和神经网络的协同作用来维持的，它们共同影响葡萄糖稳态和短暂偏差葡萄糖代谢失调可能会造成严重的健康后果。特别是，葡萄糖作为大脑的主要燃料，在执行具有智力挑战性的任务时迅速利用，葡萄糖可用性的短缺对学习和记忆产生负面影响。2型糖尿病(T2DM)患者无法控制血糖与认知能力下降密切相关。因此，葡萄糖代谢缺陷越来越被认为是许多神经系统疾病(如阿尔茨海默病(AD)的记忆缺陷)中脑功能恶化的关键因素。尽管人们意识到代谢改变和脑功能障碍之间的紧密联系，但人们对大脑如何控制外周神经网络的了解仍然有限，反过来，外周神经元活动如何最终调节大脑的认知表现。

肠道是维持能量平衡的关键器官之一。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)是一种肠源性激素肽，在葡萄糖稳态中起着至关重要的作用。GLP-1主要由肠内分泌L细胞释放，在食物摄入后迅速促进葡萄糖从循环中清除。胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂已成为T2DM的有效治疗方法，并伴有大量有益效果，包括改善AD和糖尿病的神经退行性特征。在GLP-1R激动剂治疗的早期糖尿病患者中，认知障碍得到缓解。特别有趣的是，对糖尿病动物和患者的研究表明，内源性GLP-1库在患者体内可能是完整的，这突出了靶向内源性GLP-1R通路以实现临床益处的治疗潜力。

机理模式图（图源自Neuron ）

GLP-1-GLP-1R轴的参与是由L细胞分泌GLP-1引发的，这一过程受到各种刺激的调节。有趣的是，肠道含有丰富的神经支配，包括外在神经和内在神经，以维持肠道代谢和屏障功能正常。交感神经是由大脑下行并支配肠道的传出神经分支之一交感神经元活动升高在T2DM中经常观察到，并可加剧代谢改变，包括中枢性肥胖和胰岛素抵抗。然而，目前尚不清楚是否存在一种直接的界面来连接肠道中的交感神经活动和血糖调节效应物。

该研究发现小鼠和人类肠道的交感神经与L细胞有密切的关系。Adra2a传递交感信号，抑制L细胞餐后GLP-1的释放，从而升高血糖。通过阻断结肠交感神经支配或肠受体缺失，消除肠道肾上腺素能信号，可减轻正常和糖尿病动物交感神经对GLP-1分泌的抑制，降低血糖水平;它增加了大脑对葡萄糖的吸收，促进了认知功能。该研究发现了一个肠道交感神经-内分泌轴，以牺牲大脑认知功能为代价，使葡萄糖分配到外周。脑控制GLP-1分泌的机制对于探索糖尿病和非糖尿病患者血糖管理和治疗认知障碍的综合方法具有重要意义。

原文链接：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00971-6

转自：“iNature”微信公众号

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