Nat Aging | 王建伟/伊成器揭示m1A修饰酶在调控造血干细胞衰老过程中的新机制

衰老的造血干细胞(HSCs)表现出受损的重建能力和向髓系分化的倾向。然而，HSC老化背后的分子机制在很大程度上仍然未知。

2024年1月17日，清华大学王建伟及北京大学伊成器共同通讯在Nature Aging 在线发表题为“Age-related noncanonical TRMT6–TRMT61A  signaling impairs hematopoietic stem cells”的研究论文，该研究观察到RNA N1 -甲基腺苷生成甲基转移酶TRMT6-TRMT61A复合物在衰老的小鼠HSCs中增加，这是由于crl4dcaf1介导的泛素化降解信号的衰老下降。出乎意料的是，在年轻和年老的造血干细胞和祖细胞之间没有观察到tRNA N1 -甲基腺苷甲基化组的差异，这表明TRMT6-TRMT61A复合物在HSC衰老过程中的非典型作用。

TRMT6-TRMT61A通过3 ' -tiRNA-Leu-CAG和随后的ripk1-ripk3-mlkl介导的坏死坏死级联作用损害HSC。坏死性凋亡的缺失改善了造血干细胞的自我更新能力，并抵消了强制TRMT6-TRMT61A对造血干细胞的生理有害影响。总之，该研究揭示了TRMT6 - TRMT61A复合物在HSC衰老中的非经典作用，并强调了一个治疗靶点。

衰老是一个渐进的过程，其特征是组织功能逐渐衰退。造血干细胞在整个生命周期内补充血细胞，衰老的造血干细胞表现出再生能力受损和向髓系分化的倾向，这是导致免疫衰老和髓系恶性肿瘤的主要因素之一。尽管先前的研究已经确定了促进HSC衰老的各种分子信号机制，但确切的机制仍未完全了解。

RNA修饰和修饰相关机制被认为是细胞命运的关键控制者。虽然一些研究表明，RNA修饰和相关蛋白包括N6 -甲基腺苷(m6 A)和Ψ参与了HSC的自我更新和分化，但其他RNA修饰和相关机制是否调节HSC的功能尚不清楚。m1 A作为tRNA、rRNA和mRNA的修饰物普遍存在。而m1 A和相关的机械在刺激下是动态的。TRMT6和TRMT61A形成异源二聚体甲基转移酶复合物，负责tRNA和mRNA亚群中的m1 A甲基化16,19,20。在杂络合物中，TRMT6作为tRNA结合亚基，TRMT61A作为催化组分21。TRMT6-TRMT61A和m1 A修饰在HSC中的功能尚未研究。

坏死性凋亡是一种程序性细胞死亡过程，其中混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)起着关键作用。坏死性凋亡是由肿瘤坏死因子(TNF)刺激下的RIPK1-RIPK3-MLKL级联介导的。大量研究表明，坏死性凋亡在各种人类疾病中发挥着重要作用，包括细菌和病毒感染、神经退行性疾病、缺血再灌注损伤和癌症。最近的两项研究表明，在衰老相关变化正常发生之前，阻断坏死性凋亡可使小鼠的雄性生殖系统恢复活力，坏死性凋亡功能障碍可保护HSC免受TNF诱导的损伤，这表明坏死性凋亡信号可能在HSC衰老过程中发挥作用。

机理模式图（图源自Nature Aging ）

该研究发现TRMT6-TRMT61A主要在造血干细胞(HSPCs)中表达，由于crl4dcaf1介导的泛素化降解途径老化而下降，TRMT6-TRMT61A在衰老的HSPCs中表达增加。强制TRMT6-TRMT61A通过不依赖于m1 A的催化活性严重损害了HSC的重构能力。与年轻HSPCs相比，老年HSPCs在tRF谱上表现出显著差异，但在m1 A谱上没有显著差异。进一步研究发现，TRMT6-TRMT61A复合物促进HSC衰老的目标是3 ' -tiRNA-Leu-CAG和随后的坏死性凋亡。

RIPK1、RIPK3和磷酸化的MLKL的表达在衰老的HSC中增加，并且强制坏死损害HSC。坏死性凋亡的调节因子的靶向功能障碍改善了HSC的自我更新能力，部分挽救了TRMT6-TRMT61A对HSC的破坏作用。总之，该研究定义了一个新的分子机制，其中TRMT6-TRMT61A通过3 ' -tiRNA-Leu-CAG→RIPK1→RIPK3→MLKL级联在促进HSC衰老中发挥非规范作用，并为开发HSC再生和对抗衰老相关造血疾病的新疗法提供了一个潜在的靶点。

清华大学何汉卿博士、王毓倩博士、北京大学博士研究生张晓婷和李笑雨博士（现浙江大学医学院研究员）为本论文的共同第一作者，细胞生态海河实验室王建伟副教授、北京大学生命科学学院伊成器教授为该文的共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00556-1

转自：“iNature”微信公众号

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