Adv Sci | 东北师范大学鲍永利/宋振波发现TGF-β信号通路介导肠粘膜屏障完整性的新机制

肠粘膜屏障的完整性对于保护肠上皮免受共生细菌和病原体的入侵至关重要，是对抗结肠炎的关键因素。

2024年1月8日，东北师范大学鲍永利及宋振波共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“TSP50 Attenuates DSS-Induced Colitis by Regulating TGF-β Signaling Mediated Maintenance of Intestinal Mucosal Barrier Integrity”的研究论文，该研究发现TSP50缺失损害了小鼠肠粘膜屏障的完整性，使得肠道细菌直接接触肠上皮细胞，增加了结肠炎风险。

机制分析表明，肠道干细胞（ISCs）中TSP50的缺乏异常激活TGF-β信号通路，阻碍小鼠杯状细胞的分化，导致黏膜通透性受损。通过抑制TGF-β通路，成功恢复TSP50缺陷小鼠的肠粘膜屏障的功能并缓解结肠炎。综上所述，TSP50在维持肠黏膜屏障功能方面发挥了至关重要的作用，调节TGF-β信号通路能够对结肠炎的发生、发展起到预防作用。

炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一个全球性问题，患病率不断上升。IBD的发病受遗传因素的显著影响，CD和UC之间存在163个共同的易感基因位点。IBD是胃肠道慢性、复发性炎症疾病，发病机制主要为未知环境因素、上皮屏障缺陷、肠粘膜水平先天和适应性免疫反应失调以及遗传易感宿主肠道微生物群改变之间的相互作用。IBD是一种与肠粘膜密切相关的疾病，与健康个体结肠中防止细菌渗透的保护性粘液层相反，UC患者的结肠粘液允许细菌渗透并到达肠上皮。尽管肠粘膜屏障是肠道疾病发生的重要因素，但尚不清楚其对IBD形成和发展的分子调控机制。

肠粘膜屏障的主要功能是阻止有害物质和病原体的进入，从而保护生物体的内部稳态。杯状细胞合成的分泌粘蛋白是粘液层的基本成分，粘液层是肠粘膜的保护屏障。这些粘蛋白形成聚合物网络，形成粘液层，将肠道细菌与宿主肠上皮细胞分离开并提供保护功能。粘蛋白分为来源于杯状细胞的凝胶形成粘蛋白（Muc2、5AC、5B、6）和由杯状细胞和吸收细胞表达的膜相关粘蛋白（Muc1、3、4、13、17）。研究表明，Muc2缺乏 （Muc2−/−）的小鼠表现出自发性结肠炎，对肠道病原体的抵抗力降低。尽管杯状细胞对肠粘膜屏障意义重大，但尚不清楚杯状细胞衍生粘液在维持肠道稳态和预防疾病方面的的确切分子机制。

TSP50缺乏使小鼠易患DSS诱导的结肠炎（摘自Advanced Science ）

睾丸特异性蛋白酶50（TSP 50）是最近发现的一种癌基因，胃癌、结肠癌和其他各种癌症类型中高表达水平。此外，TSP50的高表达与胃癌和结肠癌的不良预后有关。然而，TSP50在肠道疾病中的确切作用和潜在机制仍知之甚少。

研究表明，TSP50在调节细胞增殖和凋亡中起着至关重要的作用：表达增加促进增殖，表达降低诱导细胞凋亡。此外，在囊胚阶段，细胞簇和囊胚中均检测到TSP50蛋白，且发现抑制TSP50可增强P19细胞的心肌细胞分化。考虑到维持肠道组织中肠粘膜屏障完整性对自我更新能力、多向分化潜力和强大增殖能力的重要意义，且TSP50在胃癌和结肠癌中的高表达与不良预后相关，作者假设TSP50可能与维持肠粘膜屏障和肠道发病机制有关。

该研究构建了全身和肠道干细胞特异性TSP50敲除小鼠模型，并采用肠道类器官培养技术评估TSP50在结肠炎中的影响，阐明了TSP50在维持肠道粘膜屏障和预防结肠炎方面的生理作用。通过特异性靶向TSP50-TGF-β级联信号，该研究成功缓解了TSP50缺乏引起的肠粘膜屏障功能障碍和结肠炎症状。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305893

转自：“iNature”微信公众号

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