Cell子刊 | 西安交通大学吴岳/袁祖贻等发现肠道微生物-胆汁酸轴促进阿司匹林介导的肠道内稳态损伤

阿司匹林相关的胃肠道损伤越来越受到关注。阿司匹林可调节肠道菌群和相关代谢物，如胆汁酸(BAs)，但其如何影响肠道内稳态仍不清楚。

2024年1月17日，西安交通大学吴岳、袁祖贻及美国国家卫生研究院癌症研究中心Frank J. Gonzalez共同通讯在Cell Host & Microbe 在线发表题为“A gut microbiota-bile acid axis promotes intestinal homeostasis upon aspirin-mediated damage”的研究论文，该研究证明肠道微生物-胆汁酸轴促进阿司匹林介导的肠道内稳态损伤。该研究使用临床队列和阿司匹林治疗的小鼠，鉴定出一种肠道微生物，Parabacteroides goldsteinii（古氏副拟杆菌），其生长被阿司匹林抑制。

补充古氏副拟杆菌或其BA代谢物7-酮石胆酸(7-keto-LCA)的小鼠显示，阿司匹林介导的肠道生态位和肠道屏障损伤减少，而古氏副拟杆菌hdhA突变体无法产生7-酮石胆酸，则失去了这种作用。具体来说，7-keto-LCA通过抑制肠BA受体，法尼松X受体(FXR)的信号传导来促进肠上皮的修复。7-Keto-LCA被证实是一种FXR拮抗剂，可促进Wnt信号传导，从而促进肠道干细胞的自我更新。这些结果揭示了口服阿司匹林对肠道微生物群和肠道BA代谢的影响，从而调节胃肠道稳态。

由于其镇痛、抗血小板和潜在的抗肿瘤作用，阿司匹林已成为最常用的药物，并被推荐用于降低不良心血管结局的风险和预防癌症。多年来，阿司匹林的不良反应，如胃肠道损伤，一直引起人们的关注，值得注意的是，最近的报告表明，超过90%的服用阿司匹林的患者出现肠道毒性。阿司匹林诱导肠道损伤的机制已受到相当多的关注，但仍存在争议。

阿司匹林抑制前列腺素内过氧化物合成酶1 (PTGS1或环加氧酶[COX] 1)和COX2，这两种酶被认为介导胃肠道损伤。然而，进一步的研究发现，小肠粘膜前列腺素可以显著降低而不损害粘膜，这在COX1敲除小鼠中也得到了证实。因此，COX的抑制似乎不是阿司匹林相关肠病的唯一机制。此外，阿司匹林是一种口服药物，可被小肠吸收。在那里，它的浓度达到最高，超过50%随粪便排出。因此，不能排除阿司匹林的不良反应可能部分是由于肠道微生物群的改变。

最近有报道称阿司匹林治疗与肠道菌群组成的改变有关。然而，哪些肠道微生物群受到阿司匹林的影响，以及阿司匹林对宿主肠道内稳态影响的潜在机制尚不清楚。近年来，越来越多的证据表明，肠道微生物群通过调节代谢物(包括胆汁酸)来影响肠道内稳态和肠道干细胞功能。肠道干细胞对维持肠道屏障至关重要，在炎症性肠病和阿司匹林相关肠病的发展过程中，肠道屏障受损。一些研究表明，共生菌产生的BAs在调节肠道干细胞的增殖、分化和自我更新中起着关键作用。例如，BA受体如farnesoid X受体(FXR)在协调肠干细胞在损伤反应中的更新和再生中起重要作用。几项研究还表明，服用阿司匹林类似物改变肠道菌群。然而，阿司匹林相关的肠道生态失调和BAs的改变是否以及如何调节肠道干细胞生态位的稳态仍不清楚。

机理模式图（图源自Cell Host & Microbe ）

该研究通过对人类和小鼠的综合宏基因组学和代谢组学分析发现，口服阿司匹林通过消耗肠道中的古氏副拟杆菌来降低BA 7-keto-LCA水平。肠道微生物群与BAs之间的相互作用对维持肠道干细胞功能和肠道屏障至关重要，它们通过酶介导对未偶联BAs进行修饰。这些发现表明，由于阿司匹林诱导代谢BA的肠道共生微生物群减少，基于微生物群的治疗可能潜在地改变BA模式。肠道屏障功能受损的后续表型和胃肠道疾病的干性可能通过补充BAs和肠道共生菌。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00510-3

转自：“iNature”微信公众号

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