Cell Metabolism | 上海交通大学郑凌艳/段胜仲发现葡萄糖代谢调控CD4 T细胞自身免疫分化

自身免疫中增强的CD4+ T细胞反应以广泛的代谢重编程为特征。然而，驱动CD4+ T细胞代谢适应的表观遗传分子在很大程度上仍然未知。

2024年1月17日，上海交通大学郑凌艳及段胜仲共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Lysine acetyltransferase 6A maintains CD4+ T cell response via epigenetic reprogramming of glucose metabolism in autoimmunity”的研究论文，该研究发现赖氨酸乙酰转移酶6A (KAT6A)是一种表观遗传调节剂，在临床上与自身免疫相关，协调了CD4+ T细胞中葡萄糖的代谢重编程。

体外促炎CD4+ T细胞亚群的增殖和分化需要KAT6A，缺乏KAT6A的CD4+ T细胞小鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎和结肠炎的易感性较低。在机制上，KAT6A协调了几个糖酵解基因所在的染色质上组蛋白乙酰化的丰度，从而影响糖代谢重编程和随后的CD4+ T细胞反应。在小鼠模型中使用KAT6A小分子抑制剂治疗KAT6A自身免疫显示出很高的治疗价值。该研究为免疫代谢的表观遗传编程提供了新的见解，并为自身免疫患者提供了潜在的治疗靶点。

自身免疫性疾病是一系列以免疫系统过度激活为特征的疾病，导致与靶器官损伤相关的症状。由于疾病进展后观察到的共同病理特征，一些自身免疫性疾病可能同时发生在患者身上CD4+ T细胞是介导对外界病原体的适应性免疫的关键细胞，通过快速增殖和效应亚群，如T辅助1 (Th1)细胞和T辅助17 (Th17)细胞，支持自身免疫的病理进展。

CD4+ T细胞的自身活化可能是由多种外部因素引起的，包括激素失衡和病毒感染此外，触发促炎CD4+ T细胞亚群极化的细胞因子分泌异常以及代谢过程改变和细胞器功能障碍等内在因素同样是自身免疫发生的原因。然而，目前尚不清楚为什么只有一小部分人会发生没有明显病因的自身免疫性疾病。近年来，对表观遗传景观的研究揭示了连接CD4+ T细胞对自身免疫反应的桥梁。

在已知的表观遗传程序中，赖氨酸乙酰化是一种关键类型的表观遗传修饰，它改变赖氨酸残基上的电荷，修饰基因组和蛋白质结构，从而在转录后决定细胞信号转导反应中的基因表达和蛋白质稳定性。赖氨酸乙酰化是一个与基因有关的可逆反应转录，赖氨酸乙酰化状态的改变被报道触发淋巴细胞异常活化及其伴随的自身免疫性疾病。乙酰化动力学是由赖氨酸乙酰转移酶(KATs)和赖氨酸去乙酰酶的酶活性调控的迄今为止，在果蝇黑胃细胞中共发现了23个KATs，其中16个KATs在哺乳动物中保守。

据KAT结构域的结构，它们可以分为几个家族，包括MYST家族、p300/CBP家族、一般控制非抑制5相关N-乙酰转移酶(GNAT)家族、基础转录因子(TF)家族和核受体共激活因子(NCoA)家族基于它们的乙酰转移酶结构域，许多KATs的靶向抑制剂已经被开发出来，并对临床应用具有重要意义。一些KATs，如MYST家族的KATs，具有相对高的表达或主要在免疫细胞中表达。因此，利用KATs作为肿瘤免疫和自身免疫靶点具有广阔的应用前景然而，KATs在效应T细胞中的调控网络及其在自身免疫性疾病靶向治疗中的临床意义仍有待进一步阐明。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

该研究发现了一个表观遗传程序，即KAT6A(也称为单核细胞白血病锌指蛋白[MOZ])，它与自身免疫中的CD4+ T细胞效应反应有关。KAT6A首次被证明可导致侵袭型急性髓性白血病(AML)。在过去的十年中，KAT6A的潜在功能逐渐被发现，特别是在淋巴瘤和AML中。相比之下，在典型的自身免疫性疾病如干燥综合征(SS)和系统性红斑狼疮(SLE)中，约有5%-10%的患者会发展为淋巴瘤，其死亡率增加。该研究发现了KAT6A通过葡萄糖代谢的新功能，并揭示了靶向KAT6A治疗自身免疫性疾病的良好潜力。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00467-9

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！