Nat Immunol | 2篇！薛海晖/单强揭示CD8+ T细胞谱系可塑性的调控新机制

抗原经历的CD8+ T细胞形成效应T细胞和中枢记忆T细胞(分别为TEM细胞和TCM细胞)；然而，控制它们谱系可塑性的机制仍然不完全清楚。

2024年1月18日，哈肯萨克大学薛海晖及中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所单强（赵鑫为第一作者）在Nature Immunology 在线发表题为“The transcriptional cofactor Tle3 reciprocally controls effector and central memory CD8+ T cell fates”的研究论文，该研究表明转录辅助因子Tle3通过抗原应答CD8+ T细胞基因组的动态重分布，对TEM和TCM细胞命运和谱系稳定性进行了关键调控。基因消融Tle3促进CD8+ TCM细胞的形成，而牺牲CD8+ TEM细胞。

谱系追踪显示，Tle3缺陷CD8+ TEM细胞加速转化为CD8+ TCM细胞，同时保持强大的记忆能力。Tle3作为Tbet的共激活因子，增加CD8+ TEM细胞特征位点的染色质开放，激活CD8+ TEM细胞特征基因转录，同时与Runx3和Tcf1结合，限制CD8+ TCM细胞特征分子特征。因此，Tle3整合了多种转录因子的功能来保护CD8+ TEM细胞的谱系保真度，操纵Tle3活性可能有利于CD8+ TCM细胞的产生。

另外，哈肯萨克大学薛海晖及弗吉尼亚大学臧充之共同通讯（单强为第一作者）在Nature Immunology 在线发表题为“Tcf1 preprograms the mobilization of glycolysis in central memory CD8+ T cells during recall responses”的研究论文，该研究发现转录因子Tcf1在静止的TCM细胞中需要产生次级效应CD8+ T细胞，并在记忆反应中清除病原体。CD8+ TCM细胞的记忆刺激引起转录组和染色质可及性的广泛重编程，导致糖酵解酶、细胞周期调节剂和转录调节剂(包括ID3)的快速诱导。该基因簇在静息CD8+ TCM细胞中不需要Tcf1，但在记忆刺激的CD8+ TCM细胞中依赖Tcf1进行最佳诱导和染色质打开。在静止的CD8+ TCM细胞中，Tcf1广泛结合到这些记忆诱导的基因位点上，并介导染色质相互作用，使这些基因与平衡的增强子在结构上接近。因此，该研究清晰阐述了转录因子Tcf1预编程了CD8+ TCM细胞中糖酵解的调动，以满足与二次应答CD8+ T 细胞快速增殖相关的能量需求。

CD8+ T淋巴细胞在针对病原体和恶性转化细胞的保护性细胞免疫应答中起重要作用。CD8+ T细胞反应清除病原体并形成记忆性CD8+ T细胞，它比初始CD8+ T细胞具有更高的保护能力。记忆性CD8+ T细胞由异质亚群组成，具有不同的分布模式和功能。与CD62L−CD8+ TEM细胞相比，CD62L+CD8+ TCM细胞在次级淋巴器官中更丰富，持续时间更长，对同一病原体的再攻击反应更强。

就其发育起源而言，CD8+ TCM细胞来源于多种来源，包括CD8+ TEM细胞和各种白细胞介素(IL)-7Rα、CD62L和/或Tcf1表达升高的效应CD8+ T细胞亚群。然而，记忆性CD8+ T细胞谱系可塑性的分子机制尚不清楚。

在单细胞水平上，Tle3的缺失促进了TCM细胞的形成（图源自Nature Immunology ）

转录因子协调效应和记忆CD8+ T细胞的分化。一种机制是通过其动态表达：Tbet和Blimp1在CD8+效应T (Teff)细胞中被诱导，部分保留在记忆性CD8+ T细胞中，而Tcf1和Myb在CD8+ Teff细胞中下调，但在记忆性CD8+ T细胞中部分恢复。另一种机制是利用辅因子实现调控特异性、稳定性和转录输出，这对于Runx3等稳定表达的转录因子尤为重要。转录辅助因子Tle与许多参与免疫过程调节的转录因子相互作用，包括Tcf1/Lef1、Runx1/Runx3、Myc和Blimp1。

Tle蛋白是果蝇转录抑制因子Groucho的哺乳动物同源物。哺乳动物有四个Tle基因，Tle1-Tle4，它们编码全长Tle蛋白，在包括造血在内的器官发生中具有独特和冗余的功能。Tle3在T细胞中表达最多，其次是Tle4和Tle1，而Tle2几乎检测不到。在胸腺发育过程中，Tle1、Tle3和Tle4以基因剂量依赖的方式对CD8+ T细胞谱系选择进行关键调控。该研究发现在效应型和记忆型CD8+ T细胞分化过程中，Tle3在T细胞基因组中动态重新分布，并且Tle3作为多种转录因子的整合子，相互控制CD8+ TEM和CD8+ TCM细胞命运和谱系可塑性。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41590-023-01720-w

转自：“iNature”微信公众号

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