NCB | 南方医科大学李琳/李磊发现胚胎阻滞的调控新机制

人类体外受精胚胎表现出较低的发育能力，胚胎阻滞的机制尚不清楚。

2024年1月18日，南方医科大学李琳及李磊共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为“Single-cell multi-omics profiling of human preimplantation embryos identifies cytoskeletal defects during embryonic arrest”的研究论文，该研究使用单细胞多组学测序方法，同时分析了转录组、染色质可及性和DNA甲基组在人类胚胎停滞中由于不明原因而发生的变化。被抑制的胚胎表现出转录组紊乱，包括微管细胞骨架扭曲、基因组不稳定性增加和糖酵解受损，这些都与多种表观遗传重编程缺陷相协调。该研究发现Aurora A激酶(AURKA)抑制是胚胎阻滞的原因。

从机制上讲，通过AURKA抑制诱导的胚胎阻滞在转录组、DNA甲基组、染色质可及性和H3K4me3修饰方面与自然胚胎阻滞的重编程异常相似。胚胎阻滞中与有丝分裂无关的合子基因组序列激活表明，YY1参与了人类主要合子基因组的激活。总的来说，该研究解码了人类胚胎阻滞的重编程异常和机制以及合子基因组激活的关键调节因子。

不孕症是对人类生殖健康的巨大威胁，其患病率高达30%。尽管辅助生殖技术取得了突破，但仍有近10%的受精卵停留在卵裂阶段。因此，解码人类胚胎阻滞的机制是必要的。

人类着床前发育伴随着母体到受精卵的转变。母体mRNA降解损伤与人类胚胎骤停有关。虽然合子基因组激活(ZGA)发生在一些人类胚胎第5天，表观遗传重编程特征及其对这一过程的贡献尚不清楚。氧化应激增加和衰老导致人类胚胎停滞。然而，抑制衰老只能部分地挽救胚胎阻滞，这表明存在其他机制。对于TUBB8、CHK1或FBXO43基因突变的患者，他们的大多数受精卵处于发育停滞状态。然而，由于无法解释的原因，人类胚胎阻滞的机制仍然不明确。

哺乳动物着床前胚胎经历广泛的表观遗传重编程。在小鼠中，染色质重塑因子Chd11 的异常表达导致胚胎阻滞。在第4细胞期和第5天捕获的人类胚胎中观察到DNA高甲基化水平。然而，对人类胚胎骤停的研究主要集中在发育不完全阶段，缺乏对不同发育阶段人类胚胎骤停的异质性和机制的全面研究。表观遗传重塑景观，包括染色质可及性，DNA甲基化及其与转录组改变的协调，尚不清楚。

文章模式图（图源自Nature Cell Biology ）

该研究使用单细胞多组学测序方法对人类胚胎和正常胚胎从受精卵期到8细胞期的转录组、染色质可及性和DNA甲基化组进行了全面比较。综合多组学分析显示，AURKA抑制是胚胎停滞的一个原因，YY1在早期胚胎中诱导有丝分裂独立的ZGA。特别是，该研究提供了多种表观遗传重塑的相互作用及其与胚胎阻滞中转录组紊乱的协调的全局视图。总之，本研究确定的人类胚胎骤停机制为提高人类体外受精(IVF)胚胎的发育潜力提供了重要线索。

南方医科大学基础医学院李琳教授与广州医科大学附属第三医院生殖医学中心李磊副主任技师为本文的共同通讯作者。南方医科大学博士研究生王腾、彭俊华、樊佳琪硕士、广州医科大学附属第三医院生殖医学研究中心唐妮硕士、南方医科大学南方医院华芮副主任医师为本文的并列第一作者。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01328-0

转自：“iNature”微信公众号

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