Nat Microbiol | 7年“长跑”，王琳淇团队为治疗真菌脑膜炎打开一扇窗

抗生素耐受性是指易感人群在高剂量杀菌药下存活的能力，已被证明会影响细菌感染的治疗效果。相比之下，在真菌疾病期间，宿主源性因子是否能诱导杀菌剂耐受性在很大程度上仍然未知。

2024年1月15日，中国科学院微生物研究所王琳淇团队（陈磊为第一作者）在Nature Microbiology 在线发表题为“Brain glucose induces tolerance of  Cryptococcus neoformans to amphotericin B during meningitis”的研究论文，该研究通过对主要真菌脑膜炎病原体新隐球菌的代谢物-药物-真菌相互作用的系统评估发现，脑葡萄糖通过真菌葡萄糖抑制激活物Mig1诱导小鼠脑组织和患者脑脊液中真菌对两性霉素B (AmB)的产生耐受性。

Mig1介导的耐受性通过抑制AmB靶点麦角甾醇的合成和促进与AmB竞争麦角甾醇的肌醇磷酸化神经酰胺的产生，限制了小鼠隐球菌脑膜炎的治疗效果。此外，AmB联合真菌特异性肌醇磷酸化神经酰胺合成酶抑制剂Aureobasidin A对小鼠隐球菌性脑膜炎的疗效优于临床推荐的治疗方法。

新生隐球菌是真菌性脑膜炎的主要病因，每年造成约18万人死亡，目前唯一可用的杀真菌药物是两性霉素B (AmB)。对AmB的遗传抗性，定义为最低抑制浓度(MIC)升高，在新生隐球菌和其他引起脑膜炎的真菌中极为罕见，隐球菌性脑膜炎的临床结果被认为在很大程度上与AmB耐药性无关。

最近，在一定比例的遗传易感念珠菌分离株感染的患者中，念珠菌病的治疗结果已被证明受到真菌对抑菌药物氟康唑的耐受性的影响，这突出了以前被忽视的抗真菌耐药性以外的生存模式的重要性。在这些情况下，抑菌耐受性被定义为药物浓度高于MIC的克隆细胞亚群的生长。与抑制微生物生长而不破坏微生物的抑菌药物不同，对杀微生物药物的耐受性，其活性是不可逆的，反映了敏感的微生物细胞在短暂暴露于浓度可能致命的杀微生物剂中存活的能力。

这种耐受性可以使用基于时间杀伤曲线的方法(例如，杀死99%细胞的最短持续时间(MDK99)评估)来量化，正如几种细菌和真菌病原体所记录的那样。值得注意的是，在独立的回顾性实验室研究中，对从隐球菌性脑膜炎患者中分离出的AmB敏感的新生隐球菌菌株进行的时间杀伤曲线分析显示与临床结果相关。尽管确定了这种相关性，但尚不清楚AmB耐受性是否可以由宿主代谢物等宿主因素在体内诱导，如果可以，体内诱导的耐受性是否会限制治疗效果。

隐球菌脑膜炎期间葡萄糖诱导的AmB耐受性模型（图源自Nature Microbiology ）

研究结果表明，在危及生命的隐球菌脑膜炎期间，大脑中丰富的代谢物葡萄糖通过葡萄糖抑制调节剂MIG1诱导真菌AmB耐受性，这为宿主衍生的代谢物在体内诱导杀真菌耐受性提供了明确的证据。重要的是，Mig1介导的脑葡萄糖诱导耐受性极大地阻碍了AmB治疗动物隐球菌脑膜炎的疗效，突出了体内AmB耐受性的重要性。由于Mig1不影响AmB耐药性，因此该调节因子提供了一种特定于抗真菌耐受性的基因类型的例子。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41564-023-01561-1

转自：“iNature”微信公众号

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