Nat Nanotechnol | 张云娇/温龙平/杨显珠：模拟选择性自噬受体的仿生纳米受体降解突变p53蛋白实现肿瘤精准治疗

靶向蛋白降解技术（如PROTAC、LYTAC等）可以利用机体天然降解系统直接降解致病靶蛋白，不仅可以靶向酶，而且还可以靶向无活性位点或者不可成药的蛋白靶标，可针对多靶点进行一网打尽，给疾病治疗带来了巨大希望。然而，成药性差、有效性欠佳、代谢稳定性不良等缺陷和风险严重限制其发展。

为此，华南理工大学张云娇教授、杨显珠教授与广东省人民医院温龙平教授合作，提出了基于多功能仿生纳米受体的NanoTAC技术，并在基于NanoTAC技术靶向降解突变p53的肿瘤精准治疗方面取得新进展。相关研究内容以“模拟选择性自噬受体的纳米受体用于靶向降解突变p53蛋白（Nanoreceptors promote mutant p53 protein degradation by mimicking selective autophagy receptors）”为题于2024年1月12日在Nature Nanotechnology 上发表，论文的共同第一作者是华南理工大学的黄晓婉博士后、钱洁颖博士后和广州市第一人民医院（华南理工大学附属第二医院）的曹紫洋副研究员。

基于选择性自噬降解靶蛋白的生物学原理，研究团队利用FDA批准的纳米药物载体PEG-PLA，修饰MBP多肽和阳离子脂质，利用多肽捕获并识别待降解的突变蛋白、阳离子脂质诱导自噬靶向自噬体，来仿生模拟选择性自噬过程中的关键受体蛋白，实现肿瘤细胞中促癌突变p53蛋白的自噬性降解，在细胞和患者来源的肿瘤异种移植模型中均展现出了显著治疗效果。该NanoTAC技术作为一种全新的仿生纳米平台，在实现药物递送的同时，能够诱导自噬高效靶向降解致病蛋白，为肿瘤等重大疾病的精准治疗提供一个新思路新方向。

图 模拟选择性自噬受体的纳米受体靶向降解突变p53蛋白用于肿瘤精准治疗

本文要点

通过马来酰亚胺-聚乙二醇-聚乳酸（Mal–PEG–PLA）与1,2-二醇基-3-三甲基铵-丙烷（DOTAP）通过自组装形成纳米颗粒，再共价修饰突变p53结合肽（MBP），构建仿生模拟选择性自噬受体的工程化Nanoreceptors（NRs）纳米受体颗粒。其中阳离子脂质DOTAP可诱导自噬体形成增加来提高自噬水平，并有效靶向自噬体、将NRs结合的突变p53蛋白带入自噬途径进行降解。

NRs对突变蛋白的结合和降解极具选择性，可以结合多种不同类型的突变p53蛋白，而不结合抑癌的野生型p53蛋白及p53家族同系物p63蛋白。这种高选择性避免了非特异性降解造成的安全性隐患，体现了NRs的广阔临床应用前景。

NRs降解肿瘤细胞中的突变p53后，解除了突变p53的获得性功能，包括抑制细胞增殖、迁移以及耐药等，从而诱导癌细胞的死亡。

NRs在ES-2（p53 S241F）卵巢癌模型和人源肿瘤异种移植PDX（p53 P72R+/+、C141Y+/+和L350P+/-）卵巢癌模型中具有优异的抗肿瘤疗效，进一步证明了NRs的潜在临床应用价值。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-023-01562-5

转自：“iNature”微信公众号

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