Circulation | 深圳市人民医院聂晓伟团队发现ErbB3调控缺氧所致肺动脉高压的内皮功能障碍

肺动脉高压以血管重构为特征，目前缺乏治愈性的治疗选择。肺动脉内皮细胞功能障碍在肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)的发生和发展中起关键作用。ErbB3(人表皮生长因子受体3)，也被认为是HER3，是ErbB受体酪氨酸激酶家族的成员。

2024年1月12日，深圳市人民医院聂晓伟团队在Circulation （IF=38）在线发表题为“ErbB3 Governs Endothelial Dysfunction in Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension”的研究论文，该研究发现ErbB3调控缺氧所致肺动脉高压的内皮功能障碍。与健康供者相比，从PH患者分离的血清、肺、肺动脉远端和肺动脉内皮细胞中ErbB3表现出显著上调。在小鼠PH模型中，ErbB3过表达刺激缺氧诱导的内皮细胞增殖，加重肺动脉重塑，升高右心室收缩压，促进右心室肥厚。相反，ErbB3的系统性缺失或内皮细胞特异性敲除产生相反的效果。

共免疫沉淀和蛋白质组学分析发现YB-1 (Y-box结合蛋白1)是ErbB3的下游靶点。ErbB3诱导YB-1核易位，随后促进缺氧诱导因子1/2α转录。一个涉及ErbB3-periostin-hypoxia-inducible factor 1/2α的正循环被发现介导了这种疾病的进展。MM-121是一种人抗ErbB3单克隆抗体，对缺氧诱导的PH具有预防和治疗作用。该研究首次揭示了ErbB3作为一种新的生物标志物和治疗PH的有希望的靶点。

肺动脉高压(PH)是一种进行性疾病，没有治愈的治疗选择作为PH的关键初始事件，内皮功能障碍是由慢性缺氧、炎症等过程引起的。当暴露于应激时，肺动脉内皮细胞(PAECs)表现出超增殖和抗凋亡表型，邻近的肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)切换到更促增殖的状态，导致血管重塑。尽管最近在PH的发病机制和治疗方面取得了进展，但目前的治疗策略都不能治愈这种毁灭性的疾病。因此，识别和表征PH发展和进展中的新靶点是一个迫切需要关注的问题。

RTKs(受体酪氨酸激酶)是一种跨膜细胞表面蛋白，可调节必需细胞增殖、凋亡、分化和代谢等过程。RTKs在癌症进展中起关键作用，是合适的治疗靶点在PH下，该疾病的病理过程还涉及到Axl、MER、RET、、ALK1等几种RTKs。EGFR(表皮生长因子受体)/ErbB受体是典型的细胞膜RTKs，经过配体结合和受体二聚化后被激活ErbB家族由4种细胞表面受体组成:ErbB1/EGFR/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。它们的激活通过MAPK(有丝分裂原激活蛋白激酶)、细胞外信号调节激酶1/2和PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)- AKT通路影响细胞信号传导，两者都调节基本的细胞机制，包括细胞增殖、迁移和分化。

已经证明ErbB家族在不同类型的癌症中过度表达，并且该家族的几种抑制剂已经在临床试验中进行了测试。据报道，2种EGFR/ErbB1抑制剂吉非替尼和厄洛替尼对注射单罗替尼的肺动脉高压大鼠有治疗作用PKI166，另一种EGFR/ErbB1抑制剂，也能在细胞和肺动脉(PA)器官培养中诱导PASMC凋亡。然而，这些EGFR抑制剂都不靶向ErbB3。ErbB3缺乏功能性酪氨酸激酶结构域，因此是EGFR家族中研究最少的成员。越来越多的证据支持ErbB3在肿瘤细胞转化和恶性肿瘤中的关键作用，然而，ErbB3在PH肺血管重构中的作用和潜在机制尚不清楚。

ErbB3促进PH的分子机制示意图（图源自Circulation ）

RNA结合蛋白通过调节RNA代谢和基因表达过程，在细胞生理中起着至关重要的作用，越来越多的人认识到RNA结合蛋白在PH中的重要作用。YB-1 (Y-box binding protein 1)属于RNA结合蛋白家族，是一种多功能蛋白，可与DNA和RNA结合，协调转录、RNA加工和翻译。YB-1与多种生物过程有关，因为它影响涉及细胞增殖、存活、炎症和染色质不稳定的广泛基因。YB-1在多种癌症的恶性转化、细胞侵袭和耐药中发挥着重要的促癌作用。然而，YB-1在PH中的作用尚不清楚。

该研究发现ErbB3在PH患者的PAs29中上调。通过动物模型，作者发现ErbB3缺乏可以减轻小鼠缺氧诱导的PH，而ErbB3过表达则可以减轻小鼠缺氧诱导的PH。此外，ErbB3与YB-1相互作用，导致随后缺氧诱导因子(HIF)-1/2α转录增加，最终导致内皮功能障碍和肺血管重构。作者发现患者血清和肺组织中的ErbB3水平都能很好地反映PH的严重程度。总之，该研究结果首次证明ErbB3可能是一种预后生物标志物，并为未来研究其作为PH治疗靶点的潜力奠定了基础。

原文链接：

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067005

转自：“iNature”微信公众号

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