Blood | 刘思金/张书平发现乳酸可改善铁过载小鼠模型的实验室参数

目前的铁过载治疗有固有的缺点，包括长期低铁调素（hepcidin）。

2024年1月9日，中国科学院生态环境研究中心刘思金及山东省医学科学院/山东第一医科大学张书平共同通讯在Blood（IF=20）在线发表题为“Lactate administration improves laboratory parameters in murine models of iron overload ”的研究论文，该研究发现乳酸可改善铁过载小鼠模型的实验室参数。

该研究揭示了乳酸，一种强效的肝磷脂激动剂，有效地降低了铁过载小鼠模型中的血清和肝脏铁水平，并改善了β-地中海贫血小鼠的红细胞生成。

铁过载失调的定义是体内储存了过量的铁。肝脏既是铁的储存库，又是铁的中央调节器，控制铁的分布和储存。Hepcidin是一种由肝脏分泌的含有25个氨基酸的肽激素，在铁稳态中起关键作用。细胞膜上的铁转运蛋白(FPN)将铁转运到血浆中。一旦与hepcidin结合，FPN就会发生阻断、泛素化和蛋白水解。因此，hepcidin-FPN轴决定了全身铁平衡和铁部署。铁过载患者需要静脉切开术或使用铁螯合剂来预防或控制高全身铁水平的毒性。然而，螯合治疗引起的副作用经常限制依从性和治疗效果。基于临床前和早期临床数据，恢复hepcidin水平可能是预防铁积累和改善铁过载疾病的有效替代策略。

最近，研究发现乳酸(LA)通过cAMP-PKA-Smad途径诱导hepcidin，该途径将能量代谢与铁代谢耦合考虑到代谢中间体LA的毒性较低，因此，LA治疗可能会改善铁过载疾病。LA处理增加了AML-12、Hepa1-6和HCCLM3肝细胞5细胞系中Smad1/5/8的磷酸化和hepcidin的表达，依赖于可溶性腺苷酸环化酶(sAC)介导的cAMP产生。在LA升高的情况下，血清hepcidin在6 h时被显著诱导，增加2.2倍，在12 h时达到峰值，增加3.1倍，随后在48 h 57时下降并转向基线。因此，这些结果表明，LA给药可显著诱导血清hepcidin。

LA依赖于sAC促进铁调素的表达（图源自Blood ）

接下来，作者在血色素沉着症(Hfe-/-)和β-地中海贫血 (Hbbth3/+)两种hepcidin缺乏模型小鼠中测试了LA对hepcidin表达的刺激作用，并探讨了LA改变铁过载和分布的能力。治疗后，Hfe-/-小鼠未观察到毒性，器官组织学、炎症和组织损伤标志物的微小变化证明了这一点。值得注意的是，血清中未观察到pH变化。有趣的是，与PBS处理的小鼠相比，LA 使血清hepcidin水平提高了25.3%。

结果，与对照小鼠相比，LA刺激的Hfe-/-小鼠血清铁和肝组织铁水平分别降低了14.8%和37.8%与未处理的对照组相比，LA处理的小鼠肝脏铁积累减少。在LA处理的Hfe-/-小鼠对hepcidin水平升高的反应中，与未处理的对照组相比，十二指肠部分的FPN大大减少。在这项研究中，铁进入血浆的运输在十二指肠受到抑制，其特征是大量铁在十二指肠部分积聚。总之，在Hfe-/-和Hbbth3/+小鼠中，作者发现LA显著增加hepcidin表达，降低血清和肝组织铁浓度以及氧化应激。此外，LA对Hbbth3/+小鼠的无效红细胞生成有轻微影响，尽管未来需要更多的研究。这些发现可能对铁过载疾病的病理生理学和治疗具有启示意义。

原文链接：

https://doi.org/10.1182/blood.2023021695

转自：“iNature”微信公众号

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