Nat Chem Biol | 上海交通大学钟清/张晶等合作揭示线粒体相关内质网膜参与铁死亡调节的机制

铁死亡是铁依赖性氧化性细胞死亡。不稳定铁和含多不饱和脂肪酸(PUFA)的脂质是导致铁死亡的两个关键因素。许多调节铁稳态和脂质合成的过程都与铁死亡密切相关。然而，目前尚不清楚除铁稳态和脂质合成外的其他生物过程是否与铁死亡有关。

2024年1月11日，上海交通大学钟清、张晶、北京师范大学王友军共同通讯在Nature Chemical Biology 在线发表题为“CGI1746 targets σ1R to modulate ferroptosis through mitochondria-associated membranes”的研究论文，该研究通过激酶抑制剂文库筛选，发现了一个名为CGI1746的小分子，它可以靶向σ1R，通过线粒体相关膜调控铁死亡。

进一步研究表明，CGI1746通过主要位于线粒体相关膜(MAMs)的伴侣蛋白sigma-1受体(σ1R)抑制铁死亡。抑制σ1R对顺铂致小鼠急性肾损伤(铁死亡)有保护作用。从机制上说，CGI1746处理或MAMs的遗传破坏导致Ca2+转移缺陷，线粒体活性氧(ROS)产生和含PUFA的三酰甘油积累。因此，该研究提出MAMs在铁死亡执行中的关键作用。

铁死亡是一种铁依赖形式的受调控的坏死细胞死亡，由细胞膜磷脂的多不饱和脂肪酰基部分氧化产生的过氧化物磷脂过量积累引起，可能在癌症、神经变性和器官功能障碍中起致病作用。小分子erastin可通过抑制系统xc−或(1S, 3R)-RSL3，直接抑制谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)触发铁死亡。GPX4利用还原性谷胱甘肽(GSH)将磷脂氢过氧化物转化为脂质醇，并在正常稳态条件下抑制铁下沉。凋亡诱导因子线粒体相关2 (AIFM2，也称为FSP1)被确定为非线粒体CoQ抗氧化系统的关键组成部分，该系统与GPX4和谷胱甘肽协同抑制磷脂过氧化和铁死亡。通过CRISPR-Cas9筛选，两个独立的研究小组证明，GPX4抑制诱导的铁死亡需要酰基辅酶A合成酶长链家族成员4 (ACSL4)的活性，ACSL4是一种将游离脂肪酸(如多不饱和脂肪酸(PUFAs))转化为磷脂的关键酶。

CGI1746是一种有效的铁死亡抑制剂（图源自Nature Chemical Biology ）

线粒体相关膜(MAMs)代表内质网(ER)和线粒体之间的接触部位，已经成为参与大量细胞过程的中心枢纽，如钙信号传导、脂质转移和细胞死亡。MAMs的核心是由内质网肌醇-1,4,5-三磷酸受体(IP3Rs)形成的保守多蛋白复合物，它与线粒体伴侣糖调节蛋白75 (GRP75)的细胞质部分和电压依赖性线粒体外膜(OMMs)通道1 (VDAC1)相互作用。它可以作为锚，但也允许Ca2+转移，并有利于两个细胞器之间的磷脂交换，这是迄今为止，MAMs的作用很好地表征。最近，在线粒体和铁死亡执行的理解方面取得了最新进展。然而，MAMs在铁死亡中的参与一直是难以捉摸的。

该研究通过激酶抑制剂文库筛选，发现CGI1746(1)通过σ1R作为一种有效的铁死亡抑制剂，适用于不同的癌症谱系，以及具有不同结构和作用机制的各种铁死亡诱导剂。由于σ1R是一种主要位于MAMs上的伴侣蛋白，进一步揭示了多种MAMs成分的化学和遗传抑制显著地阻止了铁死亡和脂质过氧化，通过Ca2+从内质网到线粒体的分布和脂质穿梭。这些结果为MAMs的功能提供了新的认识，并表明靶向MAMs可能在需要阻断铁死亡的疾病环境中具有治疗价值。

上海交通大学医学院钟清课题组的博士生张自力、周红和北京师范大学王友军课题组的博士生谷文佳为本文的共同第一作者，上海交通大学医学院的钟清教授、张晶研究员和北京师范大学的王友军研究员为本文的共同通讯作者。该研究还获得了上海交通大学医学院附属仁济医院牟姗教授、韦月韩博士的大力支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-023-01512-1

转自：“iNature”微信公众号

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