Nat Chem Biol | 华中科技大学孙书国团队发现Hippo通路信号转导的调控新机制

生物分子凝聚物已被提出介导细胞信号转导。然而，信号凝聚物的机制和功能后果尚未得到很好的理解。

2024年1月10日，华中科技大学孙书国团队（秦敏为第一作者）在Nature Chemical Biology 在线发表题为“LATS2 condensates organize signalosomes for Hippo pathway signal transduction”的研究论文，该研究证实，Hippo通路的核心激酶LATS2响应F-肌动蛋白细胞骨架还原并形成凝聚物。

LATS2的脯氨酸富基序(PRM)介导其缩合。通过E3连接酶FBXL16复合体依赖降解的物理区隔，LATS2与Hippo通路的主要组分分离，组装一个信号体，用于LATS2的激活和稳定性，该信号体反过来介导具有PDZ结合基序(TAZ)的YAP -转录共激活子的募集和失活。这种致癌的FBXL16复合体通过结合PRM区域来阻止LATS2的缩聚，从而促进其降解。破坏LATS2缩合导致肿瘤进展。该研究发现，通过LATS2缩聚组装的信号体为Hippo信号转导和蛋白质稳定性提供了一个区隔化和可逆的平台，这在癌症诊断和治疗中具有潜在的意义。

细胞信号转导事件通常发生在确定的亚细胞位置。越来越多的证据表明，通过生物分子相分离组装的无膜凝聚物在信号转导中起着关键作用。然而，这些凝聚物在体内信号转导中的功能和机制还有待阐明。此外，由于蛋白质在细胞内的局部浓度较高，通常形成相分离的凝聚物。然而，目前尚不清楚冷凝物的形成是否可以通过分隔蛋白酶体机制的成分来减少降解。

Hippo信号通路包括一个激酶级联，其中包括巨噬细胞刺激蛋白1 (MST1) -MST2磷酸化并激活大肿瘤抑制激酶(LATS)1 -LATS2和激活的LATS1-LATS2磷酸化并灭活下游转录共激活因子YAP-TAZ，并在细胞质中标记它们以进行降解。该通路可以感知多种生化和生物物理信号，以时空特异性的方式调节细胞生长、代谢和命运决定。它对F-肌动蛋白细胞骨架的重组很敏感。增加的F-肌动蛋白和细胞骨架张力通过LIM结构域家族蛋白将LATS1-LATS2激酶保留在粘附体连接处。然而，减少的F-肌动蛋白在何处以及如何激活LATS需要澄清。最近，一些Hippo通路组件已被证明作为支架蛋白或客户，形成相分离凝聚物，以增强转录或调节途径活性。

据报道，YAP和TAZ通过募集多个转录辅因子形成相分离凝聚物进行转录输出。正调节因子AMOT和KIBRA形成Hippo激活凝聚物，以促进响应细胞间接触或渗透应激的通路激活。功能拮抗肌瘤相关蛋白 （SLMAP）和AMOT-KIBRA凝聚物进一步聚结成一个共同相，以抑制纹状蛋白相互作用的磷酸酶和激酶（STRIPAK）功能。糖原相分离通过抑制Hippo通路核心激酶MST1和MST2促进肝脏肿瘤发生。长链非编码RNA (lncRNA) SNHG9是一种促肿瘤的lncRNA，可促进LATS1相分离并抑制LATS1介导的YAP失活。相分离凝聚物是否在Hippo信号转导中发挥其他作用尚不清楚。

机理模式图（图源自Nature Chemical Biology ）

该研究通过基因组标记在细胞系中响应细胞骨架变化的LATS2激酶的动态体内亚细胞定位。由于细胞脱离或抑制肌动蛋白聚合导致肌动蛋白细胞骨架失调后，LATS2在细胞质中形成相分离凝聚物。在肌动蛋白细胞骨架重组后，LATS2凝聚物形成了激活和YAP失活的信号体。信号小体通过保护LATS2免受蛋白酶体依赖性降解和Hippo通路激活来稳定LATS2。E3连接酶复合物CUL7和FBXL16介导LATS2多泛素化和降解。该研究阐明了肌动蛋白细胞骨架失调激活LATS2的机制。缺陷的LATS2缩合导致抗肿瘤和肿瘤进展，这为途径调控和肿瘤进展提供了新的见解。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-023-01516-x

转自：“iNature”微信公众号

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