Nature Cancer | 靳文菲/洪旎/陈俊/何伟玲报道巨噬细胞受体Sirpα调控肿瘤免疫逃逸的新机制

免疫抑制性骨髓细胞阻碍肿瘤的免疫治疗效果，但确切的机制尚不清楚。

2024年1月10日，南方科技大学靳文菲、洪旎、中山大学陈俊及何伟玲共同通讯在Nature Cancer 在线发表题为“Sirpα on tumor-associated myeloid cells restrains antitumor immunity in colorectal cancer independent of its interaction with CD47”的研究论文，该研究通过在结直肠癌组织中进行单细胞RNA测序，发现了肿瘤相关的巨噬细胞和粒细胞髓源性抑制细胞与正常组织中的对应细胞相比增加最多，并且在所有免疫细胞中显示出最高的免疫抑制特征。

这些细胞显示免疫受体酪氨酸抑制基序承载受体的表达显著增加，包括SIRPA。值得注意的是，Sirpa-/- 小鼠比野生型小鼠更能抵抗肿瘤进展。此外，Sirpα缺陷通过扩增TAM_Ccl8hi和gMDSC_H2-Q10hi亚群对肿瘤微环境进行重编程，显示出较强的抗肿瘤活性。Sirpa-/-巨噬细胞表现出强烈的吞噬作用和抗原呈递，增强T细胞的活化和增殖。此外，Sirpa-/- 巨噬细胞通过Syk/ btk依赖性Ccl8分泌促进T细胞募集。因此，Sirpα缺乏增强了不依赖CD47表达的先天和适应性免疫激活，Sirpα阻断可能是提高癌症免疫治疗效果的一种有希望的策略。

恶性肿瘤是导致人类临床死亡的主要疾病之一，肿瘤免疫微环境(TIME)的复杂性限制了各种常规治疗的效果。TIME是一个受癌细胞、免疫细胞和基质细胞影响的复杂生态系统。这些细胞相互作用共同影响先天免疫和适应性免疫的抗肿瘤能力。例如，PD-L1分子在肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)和肿瘤浸润树突状细胞(DCs)上高表达，与T细胞表面的PD-1分子结合，抑制T细胞活性，促进T细胞衰竭，导致癌症免疫逃逸。因此，PD-1/PD-L1抑制剂通过缓解T细胞的衰竭状态或增强T细胞活性来重新激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。多种PD-1/PD-L1抑制剂在一些晚期患者中已取得显著疗效；然而，在大多数实体瘤中，疗效仍然很低，这可能是由于T细胞浸润有限和实体瘤中骨髓细胞的状态所致。

许多实体瘤对靶向T细胞的免疫疗法反应较低，T细胞浸润较差，但富含免疫抑制性骨髓细胞，如TAMs、粒细胞髓源性抑制细胞(gMDSCs)和单核细胞髓源性抑制细胞(mMDSCs)。许多研究表明，巨噬细胞的数量与肿瘤的发展呈正相关，与免疫治疗的疗效负相关。此外，TAMs被迅速重极化为高表达的基因谱，促进免疫抑制和癌症发展。这表明功能失调巨噬细胞的积累可能是实体瘤中肿瘤免疫逃逸和对免疫治疗无反应的主要因素之一。因此，靶向抑制性巨噬细胞可能有助于释放抗肿瘤免疫反应并增加对免疫治疗的敏感性。

Sirpα缺失抑制实体瘤的发展（图源自Nature Cancer ）

CD47-Sirpα轴，也被称为“不要吃我”信号和吞噬检查点，是巨噬细胞上有希望的免疫治疗靶点。CD47在几乎所有正常细胞上广泛表达，在肿瘤细胞上高度过表达。肿瘤细胞表面的CD47一旦与髓细胞表面的Sirpα受体结合，就会促进Sirpα中免疫受体酪氨酸基抑制基(ITIM)结构域的磷酸化，从而触发阻断髓细胞吞噬的信号，实现肿瘤免疫逃逸。因此，CD47单克隆抗体被报道在许多临床前模型中，包括造血恶性肿瘤和实体肿瘤，能够吞噬肿瘤细胞和抗肿瘤免疫。

最近的研究表明，CD47单克隆抗体介导的吞噬作用需要SLAMF7吞噬信号，该信号仅在有限类型的血液肿瘤中表达，在实体肿瘤中基本不存在。最近的临床试验报道，CD47阻滞剂对几种血液学肿瘤显示出巨大的疗效，然而，对实体肿瘤的治疗效果基本上非常有限。这一证据表明，通过CD47阻断靶向骨髓细胞可能不是实体瘤治疗的最佳策略。髓细胞在TIME中的免疫抑制机制尚需进一步研究。

该已经通过在单细胞水平上对人类结直肠癌(CRC)样本进行免疫分析，发现骨髓细胞群是免疫细胞亚群中最显著增加的，与正常组织相比，肿瘤中具有最高的免疫抑制特征。肿瘤浸润性骨髓细胞显示itim受体如SIRPA、cle4a和SIGLEC9的表达显著增加。SIRPA的表达水平与患者生存和肿瘤复发呈负相关。值得注意的是，Sirpα缺乏在很大程度上抑制了多发性实体瘤的发展，并通过不依赖CD47的机制延长了小鼠的生存期。Sirpα缺乏触发髓细胞群转换为具有强杀肿瘤活性的亚群，促进T细胞浸润和激活。因此，靶向Sirpα可以使TIME重编程促进全身抗肿瘤反应并阻止实体肿瘤进展。

中山大学中山医学院博士毕业生黄春柳、南方科技大学生命科学学院王雪飞博士及中山大学附属第一医院王颖钊博士为该论文共同第一作者，靳文菲教授、陈俊教授、何伟玲教授及洪旎教授为论文共同通讯作者。该研究得到科技部重点研发项目、国家自然科学基金委原创探索项目及面上项目和青年项目、广东省“珠江人才计划”等项目资助。该研究得到中山大学蔡卫斌教授、广州医科大学廖静教授及中山大学附属第五医院陈守登研究员大力协助。动物实验依托于中山大学实验动物中心完成。中山大学为论文第一单位。

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https://www.nature.com/articles/s43018-023-00691-z

转自：“iNature”微信公众号

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