Cell子刊 | 郝海平/郑啸/张学丽/袁勇贵团队揭示Gpr35通过肠脑轴代谢调节抑郁样行为

基因与环境的相互作用塑造了行为和对抑郁的易感性。然而，人们对整合遗传和环境输入影响神经行为结果的信号通路知之甚少。

2024年1月9日，中国药科大学郑啸、郝海平、东南大学袁勇贵及张学丽共同通讯（成泠莎、吴浩千及蔡晓莹及张尤颖是本论文的共同第一作者）在Cell Host & Microbe（IF=30）在线发表题为“A Gpr35-tuned gut microbe-brain metabolic axis regulates depressive-like behavior”的研究论文，该研究发现肠道G蛋白偶联受体Gpr35参与微生物-脑代谢途径来调节小鼠的神经元可塑性和抑郁行为。心理应激降低肠上皮Gpr35，基因缺失以微生物依赖的方式诱导抑郁样行为。

Gpr35-/-小鼠和抑郁个体均有异裂副杆菌增加，其定植于野生型小鼠可诱导抑郁。Gpr35-/-和异裂杆菌定殖小鼠显示吲哚-3-羧醛(IAld)减少，吲哚-3-乳酸(ILA)增加，这是沿细菌色氨酸分解代谢途径由相反分支产生的。IAld和ILA对伏隔核的神经可塑性进行反向调节，伏隔核是大脑中与抑郁症有关的区域。补充IAld对应激或肠道上皮Gpr35缺乏的小鼠产生抗抑郁作用。总之，这些发现阐明了肠道微生物-大脑信号机制是抑郁症易感性的基础。

重度抑郁症(MDD)是一种异质性神经精神疾病，影响全球超过3.5亿人，其特征是绝望和快感缺乏行为以及社会互动缺陷抑郁行为的确切原因尚不清楚。尽管基于大规模全基因组关联分析(GWASs)的研究越来越多地揭示了疾病相关变异，但其生物学后果仍然不完全清楚，并且在遗传变异与行为结果的因果关系方面取得的进展有限，特别是从基因-环境串扰的角度来看。

重度抑郁症患者常伴有躯体症状，典型特征为胃肠道功能障碍。在过去的十年中，肠道微生物失调已经在抑郁症患者和动物模型中被广泛报道，一些益生菌已经显示出缓解行为症状的希望。根据这些观察结果，研究正在积累，以揭示肠道微生物如何作用于涉及行为调节的神经活动和回路的机制见解。特别是，通过作用于肠-脑轴，越来越多的微生物产物，如短链脂肪酸和色氨酸分解代谢物，已被证明是决定行为结果的信号分子。值得注意的是，肠道微生物结构和代谢物受到宿主遗传变异的调节，尽管这种遗传-微生物相互作用是否以及如何与行为有关仍未被广泛探索。

机理模式图（图源自Cell Host &Microbe ）

G蛋白偶联受体35 (Gpr35)是主要在肠上皮上表达的孤儿受体。迄今为止，流行病学研究已将Gpr35变异主要与炎症性肠病的风险联系起来，尽管早期的研究表明，自闭症和智力迟钝的受试者中Gpr35的拷贝数发生了改变Gpr35的表达。受肠道微生物群的调节，并可能作为微生物代谢物的传感器。最近，有研究表明，Gpr35在这个关键的宿主-微生物界面上是肠道共生的调节剂，表明它可能通过肠道微生物信号在广泛情况下调节宿主病理生理。Gpr35如何参与内稳态和心理应激下的肠脑串扰和行为控制尚不清楚。

该研究通过微生物代谢信号向大脑展示了肠道Gpr35在抑郁样行为中的关键作用。肠道上皮中Gpr35的缺乏足以以微生物依赖的方式诱导抑郁样行为。从机制上说，肠道Gpr35决定了微生物代谢类似物吲哚-3-甲醛(IAld)和吲哚-乳酸(ILA)的平衡，它们对神经可塑性和抑郁症状起着转换作用。与治疗相关的是，补充维生素D有效地挽救了由心理压力或遗传因素引发的抑郁表型。这些发现揭示了肠道Gpr35对抑郁样行为的调节作用，并揭示了肠道微生物-脑轴上的信号代谢产物，这可能会扩大抑郁症遗传易感性的治疗方法。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00504-8

转自：“iNature”微信公众号

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