来源：BioMed科技
微针（Microneedles，MNs）技术作为一种微小尺度的创新性工具，能够突破皮肤的表层而不引起明显疼痛，为药物的渗透提供了更加安全和有效的途径。这项技术的出现不仅提供了一种新颖的药物递送方式，而且在生物传感和医学诊疗领域也带来了许多新的可能性。通过微针，不仅可以实现药物的定向释放和输送，还可以进行生物标志物的实时监测和采集，为个性化治疗和健康监测提供了全新的手段。随着对微针技术的深入研究和应用不断扩展，它正逐渐成为生物医学领域的焦点之一。从其最初的用途发展到如今涵盖药物递送、生物传感、医学诊疗等多个方面，微针技术的前景充满着无限的可能性。
2023年12月21日，香港城市大学徐臣杰教授和浙江大学顾臻教授、俞计成研究员合作，讨论了微针的材料、结构和工程方法，并侧重于微针与生物医学设备的集成。他们还对微针在临床应用中的情况进行了调查，并讨论了微针作为生物医学设备进行转化和商业化的机遇和挑战。该综述文章以“Microneedle biomedical devices”为题，发表在Nature Reviews Bioengineering。论文第一作者是香港城市大学的Mengjia Zheng。
【重点】
• 微针通过整合创新的生物技术、合理的材料工程和结构设计，实现药物输送和生物流体提取的按需智能控制。
• 微针可以针对特定目标进行输送，克服皮肤以外不同组织的障碍，增强治疗的疗效。
• 基于微针的生物传感器可以提取、检测和实时测量生物标志物，作为闭环治疗诊断系统中个性化、精确健康监测的重要组成部分。
• 在微针技术转化之前，应考虑规模化、成本效益和灭菌制造、持续性能以及监管指导等因素。
【MN工程化】
1. 微针类型和结构设计：微针是长度在数十到数千微米的单根或阵列化的针状物，通过连接到基板形成贴片。它们可以是实心、中空、多孔、可溶解和可膨胀的微针，其设计影响着药物渗透性和持续释放性能。微针材料和结构设计对其生物医学功能至关重要，例如，金属微针用于穿刺皮肤，可溶解微针用于药物释放，可膨胀微针用于采样皮肤间质液。
2. 工程参数：材料选择是微针设计的关键，可使用硅、金属、陶瓷、玻璃、低聚糖和各种聚合物等材料。不同材料的化学成分决定了其水溶性、膨胀性或降解性，影响着微针的药物释放和机械性能。此外，微针的结构特征（如针尖形状、长度、针间距等）也影响着其机械性能和药物释放特性。
3. 生物功能：微针的主要功能包括皮肤穿透、药物输送和生物样本采集。其设计和材料选择影响着其穿透皮肤的能力、药物释放的速度和样本采集的效果。微针在穿透皮肤时需要足够的压力，避免折断或弯曲。此外，微针需要保持与皮肤的附着力，以便在采集生物样本时保持连接。
4. 药物输送和生物样本采集：微针能够提供精确的药物输送和生物样本采集功能。它们可以通过各种方式实现药物的定向释放和持续释放，以达到治疗效果。同时，微针也能够采集皮肤间质液或者血液样本，用于生物标志物分析，提供一种相对无痛的采样方式。
图1 | 不同尺度下基于微针技术的设计。a、微针（MNs）可以携带不同尺寸（从10^-10到数10^-5 m）的治疗药物，例如小分子、生物制剂、工程化药物载体和活体组织，并控制它们的释放性能。微针的应用范围从皮肤延伸至包括头发、指甲、眼睛、口腔黏膜、心脏和胃肠道在内的各种组织。微针的设计具有不同尺寸，以打破生物屏障（屏障厚度范围从10^-5到10^-3 m），改善了针对性药物递送和电疗、光疗以及机械疗法的治疗效果。微针可以与胶囊、支架和外科工具等设备整合，将微针送至原本难以到达的部位。可穿戴微针设备可以设计带有电子单元，以数字控制监测健康并管理疾病。b、在微针设计中应考虑的结构参数。c、用于实现微针的皮肤穿透、药物递送和生物流体采样的结构设计。
【集成微针平台】
1. 药物传递：微针技术可以用于药物传递，改善药物生物利用度并提供空间上和/或时间上的控制释放。这种技术可以实现药物在靶位点的局部传递，减少药物对健康组织的副作用，尤其对于像抗癌药物这样有相当毒性的药物。这一部分也涵盖了微针技术在皮肤、头皮、口腔、眼部等浅表靶位点的应用以及通过整合医疗设备实现对内部靶位点的传递。
2. 生物传感：微针可以设计成能够将生物信息转换为可读信号的传感器。它们与色谱法、荧光法或电化学检测相结合，可以定量和定性地分析各种生物标志物，如电解质、代谢物、药物分子、核酸、蛋白质、细胞和外泌体。这些传感器可以在微针与皮肤接触处或通过采样生物液体实现靶标物的内外检测。
3. 闭环治疗诊断系统：针对药物释放和生物传感的闭环治疗系统是准确实施药物治疗方案的关键。该部分介绍了材料、生物学和计算策略下的闭环治疗诊断系统，包括对刺激响应材料、活细胞系统和电子设备的应用，以实现对血糖、药物释放等的闭环调控，为糖尿病等疾病管理提供帮助。
图2 | 微针装置在可穿戴设备整合中的应用。a、将微针（MNs）与电子、光子和拉伸式可穿戴设备整合的方法。b、可穿戴微针设备可以通过电、光、热和机械触发实现按需释放药物。可穿戴微针设备打破生物屏障，增强了物理刺激的穿透力，并改善了光疗和电疗的效果。
图3 | 发展微针闭环治疗诊断系统的不同策略。a、微针（MNs）可以由响应性材料构建。这些材料是经过合理设计的载体系统，可在生理触发条件下释放药物；例如，在高血糖条件下释放胰岛素。b、微针可以装载功能性活性生物。这些活性生物通过微针移植到目标组织中，以对周围环境做出响应并分泌期望的治疗物质；例如，活性胰岛β细胞可进行动态胰岛素分泌。c、微针电子装置通过数字计算和控制实现闭环治疗诊断。感知微针从皮肤间质液中检测生物信息；这里，生物信号被识别并转换为光学或电信号。转换后的信号被进一步放大、数字化，并通过集成的电子单元传输给最终用户（例如智能手机）。算法可以完成计算、分析数据、显示数据以及其他功能，例如给出用药建议、记录医疗历史和在线医疗咨询。当用户确认用药计划时，治疗性微针可以进行按需治疗或释放药物。
【临床试验与转化】
制药公司与大学、研究机构的合作，促进了微针技术相关专利和临床试验数量的持续增长。通过在临床试验中应用微针技术，展示了微针在多个临床指标下的应用，包括美容、疫苗接种、疼痛缓解、局部麻醉、眼部注射、癌症、骨质疏松症、糖尿病和诊断等领域。内容还涉及了多种微针类型，包括空心和实心微针，在皮内注射疫苗、治疗骨质疏松症、眼部药物传递等方面的应用。其中介绍了一些临床试验的情况，例如利用微针进行疫苗接种、胰岛素传递、疼痛less血液采样等。此外，还提到了微针在药物递送、血液采样和分析等方面的潜在用途，包括测量葡萄糖、药物治疗阿片类物质滥用、以及肌肉烟酰胺二核苷酸核苷酸水平等。
图4 | 微针（MNs）在临床研究中的应用。a，微针在临床试验中的应用。通过分析在2007年至2022年间在国家卫生研究院临床试验网站ClinicalTrials.org数据库中进行的138项临床研究，使用关键词‘microneedle’获取数据。b，代表性制药微针产品，包括MicroJet 600（NanoPass）（顶部），SCS Microinjector（Clearside Biomedical）（中部），MIMIX Patch（Vaxess）（左下方）和MicroCor（Corium）（右下方）。
【展望】
微针原型的商业化取决于基于药典标准接受质量的成本效益的大规模生产。市场上的化妆品微针产品表明了无药物微针的大规模制造是可行的。如果治疗微针的疗效和成本优于其他标准治疗，那么治疗微针可能会更有利。消毒是医疗产品的另一个基本要求，可以使用γ射线、乙烯氧化物或高压灭菌，这取决于微针的材料和药物负载情况。由于生物制剂负载在微针中具有固有的敏感性并需经过经皮途径给药，这些生物制剂通常是在无菌条件下制造的。尽管无菌加工成本高昂，但确保产品无菌性是必不可少的。
药物配方应该提供一致的剂量。基于微针的制剂的生物利用度取决于药物的成功皮肤穿透或药物释放，或者微针从贴片基板中脱离进入皮肤。由于穿透效力不同，活性药物成分的生物利用度可能会有所不同，导致治疗效果无法控制。通过按压或应用器在临床试验中确保微针阵列的成功应用是至关重要的。此外，皮肤厚度和机械性能在个体间和体内不同部位之间存在差异。即使在微针应用中施加相同的压力和速度，穿透深度和药物释放也可能不同。因此，需要一个部署系统来监测和控制微针的穿透深度。微针对皮肤的穿透也影响它们在经皮生物传感中的应用。不一致的插入深度可能导致提取的生物流体具有不同的组成，而ISF可能被毛细血管血液或汗水污染。此外，皮肤ISF与血液之间的相关性研究需要更全面，以支持生物标志物的定量分析，特别是针对经验证的人体使用设备的微针平台进行葡萄糖测量路径。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s44222-023-00141-6
转自：“高分子科学前沿”微信公众号
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