Nature子刊 | 北京大学孔炜/付毅/姜长涛发现减轻血管炎症和腹主动脉瘤形成的潜在新策略

腹主动脉瘤(AAA)是一种高致死率的血管疾病。血小板在AAA中的作用尚不完全清楚。

2023年11月16日，北京大学孔炜、付毅及姜长涛共同通讯在Nature Cardiovascular Research在线发表题为“Alkaline ceramidase 1–mediated platelet ceramide catabolism mitigates vascular inflammation and abdominal aortic  aneurysm formation”的研究论文，该研究通过靶向脂质组学分析发现，血小板神经酰胺在血管紧张素II (AngII)诱导的AAA小鼠模型和AAA患者中升高，而不是其他磷脂。在关键的神经酰胺代谢酶中，水解神经酰胺的碱性神经酰胺酶1 (Acer1)在AAA血小板中完全下调。血小板特异性Acer1基因敲除小鼠在AngII输注后更容易发生AAA，但不影响止血和血栓形成。

在机制上，血小板中Acer1的缺乏促进了血小板促炎细胞因子的分泌，以及p选择素介导的循环血小板-白细胞通过神经酰胺-p38 MAPK信号轴聚集和浸润主动脉壁。值得注意的是，AngII通过降低HuR依赖性mRNA的稳定性来抑制血小板中Acer1的表达。综上所述，Acer1介导的血小板神经酰胺降解具有抗炎作用并改善AAA形成，可能成为AAA和其他炎症性血管疾病的治疗靶点。

腹主动脉瘤(AAA)是指腹主动脉不可逆扩张超过50%。AAA破裂后死亡率超过90% 。目前，AAA的治疗仅依赖于手术或血管内修复。病理上，AAA病变多表现为慢性血管壁炎症、破坏性细胞外基质重塑和血管平滑肌细胞功能障碍。目前，由于对其发病机制的了解有限，缺乏有效的治疗靶点。

血小板主要由骨髓巨核细胞产生，没有细胞核，但含有丰富的RNA、蛋白质和各种代谢物。血小板的止血和凝血功能是公认的。最近令人信服的证据表明，血小板在血管炎症过程中也发挥着关键作用，通过α-颗粒分泌促炎细胞因子，并与白细胞直接相互作用形成血小板-白细胞聚集体(PLAs)。血小板是否参与AAA的病理过程尚不完全清楚。大约75%的AAA患者有腔内血栓(ILT)。

动物研究表明，抗血小板药物，如阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛(ADP受体P2Y12拮抗剂)和西洛他唑(磷酸二酯酶III抑制剂)，对血管紧张素II (AngII)输注ApoE−/−或LDLR−/−小鼠的AAA具有抑制作用。临床上，有限的回顾性研究表明，抗血小板药物的使用与较低的AAA破裂发生率有关；然而，也有相互矛盾的报道。然而，抗血小板药物有可能导致AAA出血的高风险。因此，抗血小板药物的应用对AAA患者是有益还是有害仍是未知的。血小板在AAA发展过程中的作用有待深入探讨。

磷脂，包括磷酸甘油酯和鞘脂，占血小板脱水总质量的10-13%。在哺乳动物细胞中，磷脂甘油酯由磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰甘油(PG)和磷脂酰肌醇(PI)组成，鞘磷脂由鞘磷脂(SM)、神经酰胺(Cer)、鞘磷脂(Sph)、鞘磷脂-1-磷酸(S1P)和神经酰胺-1-磷酸(C1P)组成。所有这些磷脂都已在血小板中发现，但其作用尚不明确。特别是血小板磷脂代谢在心血管疾病发病机制中的因果关系尚不清楚。

Acer1介导的血小板神经酰胺分解代谢在血管炎症和AAA中的示意图（图源自Nature Cardiovascular Research ）

在各种磷脂中，循环神经酰胺水平为有害心血管疾病(如冠状动脉疾病(CAD)和心力衰竭)提供了独立的预测价值。最近的一项脂质组学分析也显示，与年龄匹配的对照组相比，冠心病患者血小板内氧化神经酰胺增加。神经酰胺的升高与动脉瘤炎症相关，在人血管周围脂肪组织和小鼠中性粒细胞中也有发现，而神经酰胺，尤其是血小板神经酰胺代谢，在AAA形成和进展中的作用尚不清楚。

该研究发现碱性神经酰胺酶1 (Acer1)介导的血小板神经酰胺水解通过抑制血小板分泌和血小板-白细胞聚集来保护血管炎症和AAA的形成，而不影响止血和血栓形成。靶向血小板Acer1或神经酰胺分解代谢可能为预防和治疗AAA及其他血管炎性疾病提供策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s44161-023-00364-1

转自：“iNature”微信公众号

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