背景：
病原体，包括病毒、细菌、真菌和寄生虫，会重塑宿主的新陈代谢，以获得它们增殖所需的营养。因此，宿主细胞通常被认为是感染期间可利用的营养池。越来越多的报道挑战了这一观点，并提出宿主细胞可以主动重新编程其代谢，以损害微生物入侵者。
简介：
2023年10月30日，来自德国科隆大学的Lena Pernas教授课题组在Trends in Cell Biology（IF: 19.0）杂志上发表题为“Metabolic immunity against microbes”的文章[1]。在这篇文章中，作者介绍了宿主细胞用来防御病原体的代谢机制。作者强调了驯化微生物对宿主防御的贡献，并讨论了源自代谢冲突的宿主-病原体“军备竞赛”的例子。
主要结果：
应用于代谢宿主-病原体相互作用的“金发姑娘”原理。
微生物感染导致受感染细胞代谢活动发生深刻变化。其中一些变化已被证实是由病原体驱动的。然而，病原体在感染过程中对宿主代谢重新布线的影响程度仍不清楚。越来越多的证据支持某些宿主代谢程序对微生物有害，并提出了一个问题:宿主细胞如何将其代谢武器化?
为了解决这个问题，我们应该首先考虑入侵微生物的代谢需求，就像大多数生物体一样，遵循金凤花原则:前提是人们倾向于寻求“恰到好处”的某种东西。一方面，缺乏必需的营养物质，如微量金属，会限制微生物的生长。另一方面，过多的某些代谢物，如衣康酸盐或活性氧(ROS)，对微生物是有毒的，并导致它们的死亡。宿主的防御目标应该是阻止病原体获得“适当”浓度的营养物质，从而限制病原体的复制。这里存在一个挑战:宿主细胞如何实现这一目标，同时减轻由于限制营养可用性或暴露于有毒代谢物而造成的自我伤害?细胞内病原体通常存在于宿主细胞内的膜结合区室中，如沙门氏菌吞噬后形成的吞噬体或弓形虫等病原体产生的非融合性空泡。因此，宿主可能利用微生物生态位，仅限制病原体局部环境中必需代谢物或增加抗菌代谢物的浓度。在细胞质中自由复制的病原体感染时，宿主的代谢防御程序可能会被急性诱导以减轻自我伤害。
在本文中，作者讨论了利用“金发姑娘”原理的宿主防御机制，这些机制要么限制微生物获得必需营养素，要么驱动过量有毒代谢物的积累(图1)。作者强调了驯化微生物、线粒体和肠道微生物组在这种代谢冲突中的作用，最后讨论了由营养竞争推动的宿主-病原体“军备竞赛”。
太少:限制微生物获得必需的营养物质、能量来源和基本成分。
一个有效的宿主应用的“金发姑娘”策略是必需营养素的限制。在这方面，微量金属是独特的，因为它们是宿主和病原体生存所必需的，因为它们具有无数的作用，包括作为酶的辅助因子，但两者都不能合成。一个备受争议的微量金属的例子是铁。在有氧条件和生理pH下，大多数铁以高度不溶的铁形式存在(Fe3+)，通常与金属蛋白或储存分子结合。因此，自由可用铁的数量受到Fe3+溶解度的限制，其溶解度仅为1.4×10-9 M。然而，大肠杆菌等细菌需要0.05-2.0×10-6 M的铁才能在其环境中生长。为了确保有足够的铁池，细菌使用各种策略从宿主体内清除微量金属。因此，宿主细胞进化出了对抗机制，以剥夺细胞内病原体的金属，这是一种通常被称为“营养免疫”的代谢防御。
过多:宿主积累对病原体有害的代谢物。
与限制必需营养素相反，宿主细胞也会积累代谢物，过量代谢物会对微生物有害。这方面的一个关键例子是我们之前讨论过的微量金属，它们对宿主和病原体都是必不可少的，对它们的限制限制了病原体的生长。然而，过量时，这些相同的微量金属具有抗菌活性，并被宿主细胞用来杀死细胞内病原体。例如，中性粒细胞在A群链球菌(GAS)内化后增加细胞内锌水平。在高浓度下，锌会抑制细菌的关键糖酵解酶，从而损害它们的葡萄糖代谢和胶囊生物合成。铜同样可以被武器化。在IFN-γ刺激下，巨噬细胞增加质膜入口CTR1的表达以增加细胞铜水平。接下来，铜结合蛋白ATOX1和铜泵ATP7A的顺序活性将Cu+从细胞质转运到吞噬体。一旦进入吞噬体，铜通过催化H2O2产生高毒性羟基自由基或通过取代暴露在细胞质中的Fe-S簇中的铁来发挥其抗菌潜力。
保持警惕:驯化微生物在防御病原体中的作用。
并不是所有的微生物都对我们有害。一个哺乳动物细胞可能含有多达2000个线粒体，它们是α-变形菌的后代。除了线粒体外，人类还与微生物有共生关系，这些微生物被称为“人类微生物组”或“共生微生物”，对人类健康至关重要。线粒体和微生物群都依赖于“宿主”的营养，因此与入侵的微生物存在利益冲突。最近的证据表明，线粒体和微生物与其宿主相似，利用病原体营养利用的金发姑娘原则来防御病原体。
进化“军备竞赛”源于代谢冲突。
代谢冲突在驱动宿主-病原体相互作用动力学中的重要性被宿主和微生物之间明显的基于营养的“军备竞赛”所强调。这种代谢军备竞赛的一个突出例子是宿主或病原体从细胞外空间获取必需金属的机制。宿主血清蛋白转铁蛋白对铁具有高亲和力，有效地限制了铁进入微生物。作为一种对抗机制，某些细菌，如淋病奈瑟菌和流感嗜血杆菌，表达转铁蛋白结合蛋白a (TbpA)，它能够清除与转铁蛋白结合的宿主铁。军备竞赛仍在继续:对21种物种(包括人类、类人猿和猴子)的转铁蛋白序列进行比较，发现了18个高度可变的位点，其中16个可以直接映射到TbpA结合位点。也许不足为奇的是，两种最常见的人类转铁蛋白变体赋予了对流感嗜血杆菌TbpA结合的抵抗力，从而逃避了细菌的铁盗版。在细菌TbpA介导转铁蛋白结合的区域也发现了快速进化的位点。
另一个由代谢冲突引起的宿主-病原体军备竞赛的例子是TCA循环衍生的代谢物衣康酸。激活后，免疫细胞产生高达毫摩尔水平的衣康酸。为了避免其抗菌作用，某些细菌已经进化出了一种机制，通过将衣康酸转化为关键的能量来源和构建块(包括丙酮酸和乙酰辅酶A)来中和衣康酸并从中受益。参与这种转化的两种酶，琥珀酰辅酶A:衣康酰辅酶A转移酶(Ict)和衣康酰辅酶A水合酶(Ich)，在鼠疫耶尔森菌和铜绿假单胞菌中发现，但没有序列相似性，因此是独立产生的。Rab32被沙门氏菌效应蛋白SopD2和GtgE分别灭活或降解，Rab32参与衣壳酸转运到含有细菌的液泡中。
宿主线粒体与细胞内寄生虫弓形虫的相互作用是共同进化的另一个可信的例子(图3C)。宿主线粒体的MFN1/2依赖性延伸是限制寄生虫获得其复制所需的FAs所必需的。一种推测的对策是弓形虫效应物MAF1，它与宿主线粒体外膜(OMM)受体TOM70相互作用。因此，TgMAF1利用宿主对OMM压力的反应并驱动其脱落成斑点(对OMM有利的结构)。因此，OMM蛋白，包括MFN1/2，从线粒体重新分布到斑点，随后被降解。
结论和展望：
各种组织和肠道微生物群中代谢途径的多样性预示着大量的防御机制，并提出了几个问题。首先，除了简单的限制或过量中毒，宿主的新陈代谢还能如何武器化?其次，微生物有不同的需求和敏感性;因此，宿主如何调整代谢防御来针对入侵的微生物?在进行代谢防御时，宿主如何避免或容忍自残?最后但并非最不重要的是，我们能否开发针对宿主代谢途径的抗菌疗法，并可能与损害病原体功能的治疗协同作用?
众所周知，代谢过程决定了免疫细胞的功能，但我们只是开始触及代谢如何作为免疫效应分支发挥作用的表面。在本文中，作者强调了针对病原体的代谢免疫的例子:宿主细胞和驯化的微生物如何通过限制病原体获得必需营养物质或将其暴露于过量有毒的代谢物中来防御病原体。这里讨论的报告表明，代谢过程可以重新连接到微生物的损害，并表明任何细胞，免疫或非免疫，都可以在感染期间将其代谢武器化。
原文链接：
https://www.cell.com/trends/cell-biology/fulltext/S0962-8924(23)00231-3
参考文献：
[1] Kreimendahl, Sebastian et al. Metabolic immunity against microbes. Trends in Cell Biology, 2023, DOI:https://doi.org/10.1016/j.tcb.2023.10.013.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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