背景：
泛素化是大多数(如果不是全部的话)信号通路的重要调节因子，而细胞信号通路的缺陷是癌症发生、发展和最终转移的核心。在人体中，E3泛素连接酶对泛素信号的附着与大约100种去泛素化酶(DUBs)的作用直接相反。DUBs和E3连接酶通过提供对不同底物和/或泛素信号的选择性来协调泛素信号。泛素化和去泛素化之间的平衡被精确地控制，以确保适当协调的蛋白质平衡和对细胞刺激和应激源的反应。因此，毫不奇怪，DUBs与癌症的所有特征有关。这些关系通常是复杂和多方面的，突出表现在某些标志中存在多个DUBs的含义，以及单个DUBs对多种癌症相关途径的影响，有时根据环境和肿瘤类型具有不同的促癌和抑癌活性。尽管DUB在癌症生理学中的功能仍有待进一步研究，但随着对DUB功能的不断了解，我们将最终确定DUB需要特定的抑制或激活，这两种方法现在都是可行的。对相关癌症模型中DUB调节的生理后果的综合评价将最终导致确定最有可能从DUB靶向治疗中受益的患者群体。
简介：
2023年12月，来自澳大利亚沃尔特和伊丽莎霍尔医学研究所的Grant Dewson 教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 78.5）杂志上发表题为“Deubiquitinases in cancer”的文章[1]。
主要结果：
DUBs对癌症靶点的调控。
原则上，DUB可以直接或间接地调节其靶点，并且所建议的调节模式需要仔细审查，因为间接调节涉及潜在的多效效应，并涉及潜在的治疗靶向。对于直接调节目标蛋白的DUB, DUB需要结合并去泛素化目标蛋白。虽然这通常会导致靶标的稳定，但去除非降解的泛素信号也会改变靶标的构象和相互作用。例如，OTULIN介导的Met1相关泛素的去除会影响肿瘤坏死因子(TNF)受体1 (TNFR1)复合物的衔接蛋白募集，从而决定下游核因子-κB (NF-κB)信号传导。然而，对泛素化底物的研究常常受到难以揭示内源性泛素化的困扰，而不是由人工过表达泛素酶驱动的泛素化。
可能普遍存在的是DUB调节癌症基因的间接模式。DUB可以介导E3连接酶复合物或诱导降解的信号级联反应的调节，从而导致细胞中泛素化景观的全局失衡，影响许多泛素化蛋白，而不仅仅是一个特定的靶标。然而，DUB也可以影响翻译和转录，因为泛素化在不同水平上影响基因表达，例如由于表观遗传机制失调或癌基因转录激活失调。
致癌DUB突变。
DUB中与癌症相关的突变相对罕见，主要见于突变负荷高的癌症，如黑色素瘤和肺癌。然而，也有一些值得注意的例外。例如，在血液学癌症中，A20经常因体细胞突变和/或缺失而失活。此外，遗传连锁分析和染色体3p21上一个区域的测序发现了含有DUB brca1相关蛋白1 (BAP1)的泛素羧基末端水解酶(UCH)结构域的遗传突变。此外，BAP1肿瘤易感综合征是一种以BAP1种系突变为特征的遗传性疾病，与各种良恶性肿瘤的发生有关，主要是透明细胞肾细胞癌、膀胱癌、间皮瘤、皮肤黑色素瘤和基底细胞癌。在葡萄膜黑色素瘤中也发现了BAP1的散发性失活突变，葡萄膜黑色素瘤总是从眼睛转移，超过90%的患者在2年内死于该疾病。此外，在DUB CYLD中发现了100多种不同的突变，这种突变会导致家族性圆柱状瘤病，这种疾病通常会导致良性皮肤肿瘤。
尽管突变相对罕见，但基于与疾病预后相关的mRNA或蛋白质的测量，许多癌症确实表现出dub的异常表达，这表明在转化过程中，更微妙的DUB表达失调可以提供选择优势。通过翻译后修饰和诱导的蛋白质相互作用，DUB活性的失调控制也在癌症中观察到。例如，USP25在自抑制四聚体形式和活性二聚体形式之间存在平衡，活性形式在癌症中选择性富集，包括乳腺癌和非小细胞肺癌。此外，DUB的表达或活性失调可对依赖于组织和/或疾病阶段的疾病进展产生相反的影响。
图1：DUB分类和特性
DUB作为癌症的标志。
导致癌症的途径和过程在关于癌症特征的论文中得到了最简洁的注释。尽管我们意识到Hanahan和Weinberg所描述的癌症特征的分离并不简单，因为它们通常是直接相连或相互依赖的，但我们试图讨论与每个特定特征相关的DUB，并根据动物模型和人类数据中的目标参与、基因缺失的证据，突出每个特征的令人信服的例子。
持续增殖性信号传导中的DUB。
很少有细胞过程比细胞周期的紧密协调调节更好地说明精细平衡控制泛素化和去泛素化的重要性。细胞周期各个阶段的不可逆转变必须精确协调，以防止失控的细胞周期进程导致DNA损伤的积累，染色体不稳定和增殖，这是肿瘤发生和发展的基础。很少有细胞过程比细胞周期的紧密协调调节更好地说明精细平衡控制泛素化和去泛素化的重要性。细胞周期各个阶段的不可逆转变必须精确协调，以防止失控的细胞周期进程导致DNA损伤的积累，染色体不稳定和增殖，这是肿瘤发生和发展的基础。
逃避生长抑制中的DUBs。
细胞表面粘附分子或生长因子受体的接触抑制是一种主要的生长抑制调控机制，特别是在实体癌中。控制接触抑制的主要途径是Hippo-yes相关蛋白(YAP)途径，并且几种DUB与控制Hippo信号传导有关。USP7和USP10首先被发现影响果蝇的Hippo信号，这两种DUBs都使促进细胞增殖和抑制细胞凋亡的转录共激活因子Yorkie(哺乳动物YAP的同源物)去泛素化。USP7和USP10随后被证明类似地靶向和稳定YAP1，这些DUBs的表达与肝癌患者肿瘤样本中的YAP1水平相关，并在异种移植小鼠模型中促进肝癌的进展。USP47同样参与调节结直肠癌细胞中的YAP1水平，其表达在患者肿瘤样本中升高，尽管目前缺乏USP47促进体内结直肠癌生长的直接证据。
SCF复合物及其接头SKP2，虽然通常催化Lys48多泛素化，但已报道介导YAP的Lys63多泛素化，以促进其核易位和转录活性。因此，lys63特异性DUB OTUD1去除这些多泛素链会抑制YAP的转录活性。Cancer Genome Atlas (TCGA)数据库的分析也表明，OTUD1的低表达与多种癌症类型的预后不良相关，包括宫颈癌和前列腺癌。为什么多个DUB通过一种明显冗余的机制(即通过去泛素化YAP1)来控制Hippo信号传导，目前尚不清楚，但可能反映了控制这一途径和/或组织特异性调控的重要性。
图2：DUB在癌症中的靶点
免疫逃逸中的DUBs。
癌症的一个特征是它们能够逃避免疫系统的破坏。这种能力一直是深入研究的主题，在临床上有突破性的发展，通过阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA4)和程序性细胞死亡蛋白1 (PD1)及其各自的配体CD80和PDL1之间的免疫抑制检查点相互作用来调节对肿瘤的免疫反应。
许多DUB与肿瘤的免疫逃避有关。USP22, COP9信号小体复合物亚基5 (CSN5;也被称为JAB1)， OTUB1, USP5和USP9X被提出去泛素化和稳定各种癌细胞类型表面的PDL1，包括肝细胞癌，胰腺癌，口腔鳞状细胞癌和乳腺癌，从而促进免疫逃逸。然而，这些DUBs也影响其他癌症相关表型，如细胞增殖(USP22)和细胞死亡(USP9X)，因此尚不清楚免疫逃避在多大程度上促进了这些DUBs在特定肿瘤中的致瘤作用。此外，USP22和CSN5分别是SAGA或COP9信号体(CSN)复合物的一部分，USP5和OTUB1在维持泛素和E2连接酶的稳态中起关键作用，这使得它们在调节细胞表面免疫受体中的直接作用的解释复杂化。然而，据报道OTUB1从PDL1胞内区域去除Lys48连接的泛素，通过ER相关降解(ERAD)途径抑制其降解。与此一致的是，乳腺癌中OTUB1的表达与PDL1水平相关。
靶向DUBs治疗癌症。
DUBs对癌症的影响通常是复杂的，许多DUBs在不同的细胞环境和途径中发挥多重作用，有时是相反的作用。那么，在DUBs中是否有一个完美的靶点值得成为癌症药物发现工作的重点呢?这个问题不容易回答。从文献中可以清楚地看出，DUBs最常与癌症相关，最常被视为有价值的靶标，是被充分研究和广泛表达的酶，其工具很容易获得。这种文献上的偏见可能模糊了对某些细胞类型或组织中低丰度的特殊酶的识别，这些酶在特定的癌症环境中被解除了控制。此外，大多数研究都集中在DUBs的致癌作用上，而不是与肿瘤抑制相关的DUBs，这使得人们对DUBs在癌细胞中全局泛素化模式及其相关功能的作用的理解有限。因此，继续获得DUBs的生物学知识是至关重要的，包括具有同种异构体特异性功能的DUBs。例如，USP35有两种具有不同N端的同型异构体，它们要么抑制TNF或广谱蛋白激酶抑制剂staurosporine诱导的细胞死亡，要么促进内质网(ER)应激诱导的细胞死亡。
令人兴奋的是，近年来DUB药物的发现取得了几次飞跃。第一代DUB靶向化合物仍然广泛使用，但通常是非特异性的;因此，我们避免对这些分子生成的数据施加权重。更有趣的是最近开发的，高度特异性和有效的小分子抑制剂。这些化合物，虽然有时还没有被优化成药物，但已经为DUB生物学带来了许多见解，并将被证明是有价值的工具化合物。大多数化合物(和努力)以USP酶为目标，令人惊讶的是，即使是同一种酶，不同的口袋也可以以相似的效力为目标;相信特异DUB抑制剂都有不重叠的结合位点。一般来说，DUB的表现似乎优于许多目标类，因为专一性显然是可以实现的。需要注意的是，许多人类USP酶是由基因复制事件产生的，因此，对这些结构相似的酶实现抑制剂特异性被证明是具有挑战性的。
结论和展望：
近年来，对泛素信号传导的复杂性和各种DUB在其控制中的作用的理解有了重大的扩展。随着新的和改进的工具的出现，包括具有明确定义的特异性和选择性的抑制小分子，我们现在能够定义，并在某些情况下重新定义特定DUB在信号网络中的作用，其中包括与癌症相关的信号网络。已有的概念证据表明，DUB的特异性抑制是可以实现的，DUB领域生产出与伊马替尼相当的药物似乎只是时间问题，伊马替尼改变了白血病的治疗方式，让制药行业热议。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41568-023-00633-y
参考文献：
[1] Dewson G, Eichhorn PJA, Komander D. Deubiquitinases in cancer. Nat Rev Cancer. 2023 Dec;23(12):842-862. doi: 10.1038/s41568-023-00633-y. Epub 2023 Nov 7. PMID: 37935888.
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