Cell Metabolism：脂肪胶质细胞信号传导介导周围神经再生中的代谢适应

原文题目：Adipo-glial signaling mediates metabolic adaptation in peripheral nerve regeneration

通讯作者：Robert Fledrich

隶属单位：莱比锡大学解剖学研究所

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.10.017

受伤组织的修复是一个基本的生物过程，已经进化到确保生存。然而，再生能力可能会有很大差异，具体取决于物种、组织类型和损伤环境。在哺乳动物中，周围神经系统是具有再生潜力的组织的一个典型例子。连接中枢神经系统和外周的长轴突与高度可塑性的神经胶质细胞（雪旺细胞）密切相互作用，后者用电绝缘髓鞘包裹大口径轴突，以促进快速脉冲传播。损伤后，损伤部位远端的轴突发生Wallerian变性，使神经具有轴突残余物和生长抑制髓鞘碎片，必须在再生前清除。重要的是，受损神经中的雪旺细胞经历适应性细胞重编程为修复细胞，通过髓鞘自噬协调碎片清除，吞噬作用和巨噬细胞的吸引力。修复雪旺细胞，然后引导和营养支持再生轴突，并最终重建髓鞘。    

图1：周围神经损伤后雪旺细胞上调线粒体呼吸    

尽管在理想化的实验条件下非常有效，但这种修复程序的任何扰动都会影响功能性神经再生。事实上，神经损伤的临床结果通常仍然很差，神经损伤构成了重大的临床和经济负担。一般来说，成功组织修复的能量要求很高，需要重要的局部代谢适应。急性神经损伤确实对雪旺细胞构成了全面的代谢挑战，雪旺细胞需要同时利用分解代谢和合成代谢细胞过程来完成神经分解和再生。尽管雪旺细胞已被证明通过糖酵解激活对损伤有急性反应，迄今为止，神经修复过程中代谢稳态的动力学及其在雪旺细胞再生中的调节机制仍然未知。    

图 2：瘦素信号转导与受损周围神经的氧化转移相吻合

在这里，研究人员表明急性神经损伤会引起雪旺细胞的显着代谢适应，并在整个神经修复过程中诱导线粒体氧化磷酸化 （OxPhos）。作为上游调节因子，研究人员在雪旺细胞中发现了瘦素受体信号传导，以调节神经再生中的神经胶质代谢。雪旺细胞整合脂肪细胞来源的瘦素在神经修复和髓鞘再生过程中促进髓鞘自噬和神经胶质 OxPhos。这些发现表明，脂肪细胞和雪旺细胞相互作用以调节神经损伤后的代谢稳态，这可能为神经创伤及其他疾病开辟新的治疗策略。    

图 3：雪旺细胞消融 Lepr 会损害急性神经损伤后的再生

研究人员发现，修复雪旺细胞中瘦素受体信号传导的激活涉及受体的表达和向质膜的易位，并导致周围神经修复过程中的神经胶质代谢调节。瘦素，在可能的其他刺激旁边，从而激活 JAK/STAT3 通路。重要的是，瘦素的脂肪组织起源突出了神经修复的一个新的非细胞自主方面，并为雪旺细胞修复反应如何被调节增加了新的理解层。事实上，研究人员发现脂肪细胞对周围神经损伤的反应是损伤部位同侧神经旁脂肪组织质量的增加，这与神经损伤后局部瘦素水平的相应增加有关。尽管确定神经损伤后导致神经旁白色脂肪组织增加的详细机制超出了本研究的范围，但脂肪细胞扩增也已显示在受伤的皮肤中，并且可能构成一般的损伤反应。此外，脂肪组织来源的干细胞以其再生能力而闻名，包括在受伤的神经中。    

图 4：瘦素受体信号转导诱导再髓鞘雪旺细胞的线粒体呼吸

研究人员在原理证明中表明，脂肪细胞来源的瘦素积极促进雪旺细胞的周围神经修复。事实上，从脂肪细胞中条件消融瘦素和从雪旺细胞中消融瘦素受体在功能、组织学和分子水平上的冗余后果表明，神经修复中存在一种新的脂肪-胶质细胞信号转导轴。虽然局部神经旁脂肪组织反应可能提示神经外膜瘦素到病变神经中神经内膜瘦素受体信号转导的局部途径，但循环瘦素可能还会刺激神经胶质瘦素受体。这一概念得到了用皮下瘦素输注泵治疗的受伤小鼠的积极治疗结果的支持。事实上，在所研究的挤压模型中，重组瘦素的治疗性给药导致神经再生得到改善。    

图 7：瘦素治疗支持周围神经损伤后的再生

然而，瘦素的再生效力在其他更严重的神经损伤类型中可能有所不同，如实验性神经横断后治疗效率较低所表明的那样，并且需要仔细考虑由于瘦素受体在各种细胞类型中的表达而产生的潜在副作用。然而，瘦素/瘦素受体信号转导模块对雪旺细胞能量代谢和周围神经修复的调节可能代表了一种新型的、可翻译的治疗策略，其中再生较差。此外，迄今为止被忽视的神经修复中脂肪细胞-神经胶质相互作用的维度可能对其他慢性神经损伤有影响，尤其是那些具有代谢成分的神经损伤，如糖尿病神经病变。

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.10.017    

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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