原文题目：Plasma proteomic profiles predict individual future health risk
通讯作者：Jin-Tai Yu
隶属单位：复旦大学附属华山医院神经内科
DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-023-43575-7
风险分层对于识别高危个体和疾病预防至关重要，尤其是在早期临床前阶段。然而，对人类疾病的综合风险评估往往需要严格积累预测因子，一次一种疾病。由于收集信息所涉及的时间和成本，每种疾病的风险评分在临床实际应用中将受到严重限制。因此，可以同时为多种疾病提供信息的单域检测变得至关重要。由于许多国家现在建议在预防几种常见疾病时进行常规检查，因此基于蛋白质组学的风险评分可能具有改善多疾病风险预测的重大希望。
人类血液蛋白质组通过对数千个循环分子的非靶向评估来提供人类健康状况的整体读数，这些分子可以整合遗传学、生活方式、环境、合并症和药物的影响和相互作用。虽然这种“组学”方法与基因-蛋白质相互作用的发现和理解有关、个体疾病和风险中的生物标志物老化和药物药理学，它作为一种方便的工具，同时系统地评估未来多种健康问题的风险的潜力仍有待研究。迄今为止，大多数基于蛋白质组学的预测研究都是以横断面方式进行的，其中一些利用病例对照方法来了解健康人群与被诊断患有某些疾病（例如痴呆）的个体之间的血浆蛋白质组学差异、 阿尔茨海默病、 冠心病和 I 型糖尿病。可能受到反向因果关系的偏倚，这些研究未能在疾病发作之前识别蛋白质组学特征。尽管病例对照研究信息丰富，并且可以在一定程度上阐述与疾病相关的蛋白质谱，但估计与疾病发病率相关的早期分子特征的纵向设计更适合风险分层。此外，尽管在几种密切相关的疾病中已经揭示了相同的分子基础，对不太明显的相关途径背后的共同途径的了解很少，并且缺乏对人类不同发病事件的相应系统理解。
图1：研究概述
在这里，我们探索了蛋白质组学图谱的潜力，为预测多种疾病和死亡风险提供信息。我们根据 1461 次 Olink 血浆蛋白测量构建了疾病/死亡率特异性蛋白质组学风险评分 （ProRS），涉及 45 种疾病，包括感染、血液、内分泌、精神、神经、感觉、循环、呼吸、消化、皮肤、肌肉骨骼和泌尿生殖系统疾病、癌症和死亡率。我们广泛探索了蛋白质组学特征，将其纳入Cox比例风险回归，对个体结局的风险进行建模，并将ProRS的预测能力与已建立的临床预测因子的预测能力进行比较。此外，我们研究了蛋白质组学的共同蛋白质组学特征以及蛋白质组学在多种疾病和死亡率中的临床效用。
利用来自蛋白质组学分析的系统信息，我们发现综合蛋白质组学状态显着分层了 45 种常见疾病的风险，包括感染、血液学、内分泌、精神、神经、感觉、循环、呼吸、消化、皮肤、肌肉骨骼和泌尿生殖系统疾病、癌症和死亡率。值得注意的是，在几乎所有终点上，ProRS 的预测性能都比传统的临床预测因子更好或相当，并且将临床变量与 ProRS 相结合并没有显示出比单独使用 ProRS 的实质性优势。一些蛋白质，如GDF15，对各种疾病表现出重要的鉴别值。此外，重要的是，这些歧视性的改进可以转化为临床效用，用于广泛的潜在决策。
单一血浆蛋白不太可能同时预测多种疾病事件的风险。克服了蛋白质组学技术的障碍，我们基于1461种蛋白质构建的风险评分很好地分层了所有研究终点的风险轨迹。我们根据疾病发作前的过程而不是临床治疗的结果对评分进行建模，这对于早期识别需要更强化治疗干预的个体和显着推进介入治疗的窗口至关重要。患者的年龄是风险分层的重要组成部分，因为老年患者发生多种疾病和死亡的风险更高。我们的评分不依赖于患者的年龄，但 ProRS 越高通常表明年龄越大，不良疾病结局的风险越高。值得注意的是，在ProRS相同百分位数的人群中，男性患癌症、循环系统疾病和全因死亡率的风险高于女性，这与性别和疾病相互关联的观点一致。男性患癌症的易感性可能受到男性细胞的遗传编程、青春期后性激素以及与性别特异性行为（例如吸烟、生活方式、感知压力和痛苦以及饮食习惯）的相互作用的影响。血脂标志物和抑郁症可能会影响男性患循环系统疾病的风险。鉴于目前对个性化差异和精准医疗的需求缺乏认识，迫切需要努力将年龄和性别差异纳入风险分层和疾病预防指南。
图 2：ProRS 与观察到的事件发生率相关，并对多种疾病的生存率进行分层
与先前的报告一致，证明了蛋白质组学分析对多种健康问题（如心血管事件）的高预测价值肥胖痴呆和癌症，我们的研究将这些发现扩展到所有人类系统的疾病。据我们所知，这是血液蛋白质组学对各种疾病结果的预测能力首次被广泛揭示，不仅通过与不同的临床变量进行比较，而且还通过研究蛋白质组学在临床预测因子之外的额外预测能力。重要的是，我们发现，对于几乎所有研究的终点，ProRS的预测性能都比已建立的临床指标要好得多或相当。此外，仅ProRS可以对大多数终点实现理想的预测，其预测能力与ProRS和临床指标相结合的模型相当或接近。ProRS甚至优于最近提出的代谢组学特征，其中代谢组学状态的预测能力并不优于年龄和性别的组合。我们的数据强烈强调了血液蛋白质组学作为单一来源、个性化健康检查工具的预测价值，减轻了先前提出的风险评分所需的多维数据收集的麻烦。因此，蛋白质组学分析作为复杂实验室测试或临床评估的替代方案，可以同时改善多种疾病的风险评估，从而具有很大的前景。
反映人类健康状况的血浆生物标志物是临床决策的核心。我们常用的生物标志物往往针对特定疾病或疾病谱系。由于我们发现某些蛋白质与不同疾病的方向高度一致，因此对已确定的共享途径的干预可能会以一致的方式带来益处，而不会增加患其他疾病的风险。在这种情况下，GDF15 可能作为疾病干预的一个有吸引力的靶点，因为它对所有疾病类别和全因死亡率都有强大的预测能力。如前所述，GDF15升高是心血管疾病未来发展的预测因子糖尿病、 慢性肾病、 呼吸系统不良结局痴呆、癌症以及全因死亡率、心血管死亡率和非心血管死亡率，并且总是与预后不良有关。我们的研究结果进一步扩大了GDF15升高对所有身体系统的不利影响。这是合理的，因为GDF15的表达可以响应细胞应激和线粒体功能障碍而被诱导，以维持细胞和组织稳态，我们假设这将在各种疾病过程的发病机制中发挥作用。CDCP1的预测价值、CXCL17和 EDA2R，HAVCR1 已被证明参与免疫和肾脏再生，并且在多种肿瘤类型中异常表达。我们为这些蛋白质在多种疾病中的预测价值提供了初步证据，未来需要相关研究来验证我们的观察结果。
图3：ProRS与临床预测因子集相比对多种疾病的预测价值
越来越多的证据表明，可以通过改变风险因素来预防痴呆，我们的研究结果通过发现从预防性干预措施中受益最多的人群来补充这项工作。对于癌症，CXCL14显示出最大的预测重要性。CXCL14的表达水平与肿瘤-淋巴结转移分期、组织分化、肿瘤大小等临床病理因素密切相关，这些因素是癌症早期复发和死亡的可能预测因子。
在各种预测范围内对每个结果进行良好的区分和校准对于风险模型的临床效用至关重要。作为世界上最大、最全面的人群队列之一，UKB使我们能够以高精度和强大的疗效评估临床有用性。在目前的研究中，基于蛋白质组学的评分不仅对一系列疾病表现出良好的鉴别性能，而且所有模型都经过了良好的校准，以保证结果的可重复性和可靠性。我们还证明，观察到的歧视性收益可以转化为实际的效用收益。研究结果为蛋白质组学在临床实践中的推广提供了有力证据，有助于从人类健康的整体角度改善对多种疾病的风险评估，并进一步有助于实施有针对性的疾病预防策略和量身定制的治疗方案。
图4：具有最重要判别值（前1%）的蛋白质及其与每个终点的关联
该研究具有应用高通量蛋白质组学技术、基于社区的大型前瞻性队列样本、较长的随访周期以及疾病结局的综合评估等诸多优势。一些局限性也值得讨论。首先，一些未包含在Olink面板中但可以预测多种疾病结果的蛋白质可能被遗漏了。然而，本研究的目的是评估基于蛋白质组学的风险评分在临床上的可行性，而不是发现新的蛋白质。然而，我们不能排除更大蛋白质panel的预测价值可能更优越的可能性。其次，疾病事件的发生率可能低于其他报告的队列，因为 UKB 人群往往更健康且更少被剥夺。然而，庞大的队列规模和暴露的异质性允许对蛋白质组学-疾病关系进行有效的科学推论，这些推论是广泛推广的。第三，大多数UKB参与者是白人和欧洲人。虽然我们进行了内部交叉验证，并且所有模型都经过了很好的校准，但我们的研究结果值得在应用于常规护理之前使用独立的外部数据集在大型、未选择、种族多样化的初级保健人群中进行验证。
图6：ProRS的模型校准和预测价值转化为潜在的临床效用
血液蛋白质组学在改善风险分层方面显示出巨大的优势，并且对各种疾病和死亡率具有理想的预测性能，甚至优于已建立的临床预测指标。这些歧视性价值观也可以在很大程度上转化为实际的临床效用。综上所述，我们的工作强调了蛋白质组学分析作为单域分析的关键潜力，可以同时告知多种疾病和死亡的风险。
DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-023-43575-7
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