Nature：疾病特异性 tau 细丝通过多态性中间体组装

原文题目：Disease-specific tau filaments assemble via polymorphic intermediates

通讯作者：Sjors H. W. Scheres

隶属单位：MRC分子生物学实验室

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06788-w

淀粉样蛋白-β、tau、α-突触核蛋白和 TDP-43（TAR DNA 结合蛋白 43）组装成淀粉样蛋白丝是人类神经退行性疾病的大多数病例。淀粉样蛋白丝的形成导致疾病的假设得到了以下观察的支持：编码这些蛋白质或增加其产生的基因突变会引起遗传形式的疾病。此外，来自人脑的淀粉样蛋白丝的低温电子显微镜 （cryo-EM） 结构显示，tau、α-突触核蛋白和 TDP-43 的不同褶皱定义了不同的疾病，这表明淀粉样蛋白形成的特定机制可能是这些疾病的基础。然而，淀粉样蛋白可能导致神经退行性变的分子机制仍然未知。    

图1：tau单体的溶液态NMR

有人认为，在形成成熟细丝的途径上的中间物种是淀粉样蛋白毒性的主要驱动因素。非丝状物质（即所谓的低聚物）和丝状中间体（称为原纤维）都被认为起作用。因此，淀粉样蛋白组装的中间物种是治疗干预的重要靶点。Lecanemab，一种获批治疗阿尔茨海默病的药物，可显著减少认知能力下降，是一种人源化小鼠单克隆抗体，被认为是具有北极突变的合成 Aβ40 肽的原纤维。尽管对淀粉样蛋白形成的中间物种感兴趣，但对其结构知之甚少。由于其瞬时性质，大多数关于寡聚体和原纤维的实验数据来自与重组蛋白（包括淀粉样蛋白）和α-突触核蛋白的体外组装反应。大多数体外反应产生的细丝具有有序核心，其结构与人脑细丝不同，尽管在某些情况下已经描述了相同的子结构。只有对于tau，有体外组装条件的报道，产生与人脑衍生的细丝相同的细丝。残基 297-391（使用最长的人脑 tau 亚型的编号）构成了阿尔茨海默病患者大脑中成对螺旋丝 （PHF） 的蛋白水解稳定核心。tau（297–391） 构建体在含有氯化镁的磷酸盐缓冲液中摇动后，形成具有与人脑相同的有序核心的 PHF。使用氯化钠代替氯化镁导致形成具有有序核心的细丝，这些细丝与从慢性创伤性脑病 （CTE） 患者的大脑中提取的细丝相同。    

图2：时间分辨冷冻电镜

核磁共振表明，相同的残基在单体tau中采用刚性的β链状构象。在稍后的时间点，第一个中间淀粉样蛋白消失，原文链接观察到许多不同的中间淀粉样蛋白丝，其结构取决于反应条件。在两个组装反应结束时，大多数中间淀粉样蛋白消失，而具有与人脑相同有序核心的细丝仍然存在。    

在这里，原文链接使用时间分辨冷冻电镜来表征在体外将tau组装成PHF或CTE丝时形成的丝状中间体。原文链接报告了在两个反应中形成共同的第一中间淀粉样蛋白（FIA），并在以后的时间点存在多个多晶型丝状中间体，其结构取决于反应条件。原文链接的研究结果为tau淀粉样蛋白形成的初级和次级成核提供了新的见解，挑战了现有的理论，并为治疗设计提供了新的途径。

图6：初级和次级成核模型

原文链接的实验揭示了在体外将tau（297-391）组装成具有阿尔茨海默氏症或CTE褶皱的细丝时形成的中间淀粉样蛋白物种的结构。这些短命物种是否可以被分离为生化稳定的实体，可以产生抗体，仍有待测试。由于使用冷冻电镜很难观察到小的低聚物，因此原文链接不能排除它们在实验中的存在。然而，原文链接的数据表明，疾病特异性tau折叠的体外形成是通过tau单体直接成核成FIA的机制发生的，FIAs随后通过多种次级成核途径生长并变成成熟的细丝，涉及许多不同的中间淀粉样蛋白。该模型不需要纤维前寡聚体物种，为淀粉样蛋白形成的分子机制提供了新的视角，对新疗法的开发具有重要意义。

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06788-w

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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