Nature子刊 | 四川大学易勇/肖智雄发现USP36促进核糖体生物发生和核糖毒性应激下的癌细胞存活的机理

肿瘤生长需要升高的核糖体生物发生。靶向核糖体是癌症治疗的重要策略。核糖体抑制剂高三尖杉酯碱（HHT）用于白血病的临床治疗，但对实体瘤的治疗无效，其原因尚不清楚。

2023年10月13日，四川大学易勇及肖智雄共同通讯在Nature Communications 发表题为“USP36 stabilizes nucleolar Snail1 to promote ribosome biogenesis and cancer cell survival upon ribotoxic stress”的研究论文，该研究表明Snail1是调节上皮到间充质转化的关键因子，在核糖毒性应激的细胞监视反应中起着关键作用。

从机制上讲，核糖毒性应激激活JNK-USP36信号传导以稳定核糖体中的Snail1，从而促进核糖体生物发生和肿瘤细胞存活。此外，研究发现HHT激活实体肿瘤细胞中的JNK-USP36-Snail1轴，而不是在白血病细胞中，从而导致实体瘤细胞对HHT的耐药性。重要的是，HHT与JNK-USP36-Snail1轴的抑制相结合可协同抑制实体瘤的生长。总之，本研究为在基于核糖体抑制的实体瘤治疗中靶向JNK-USP36-Snail1轴提供了理论基础。

核糖体对于蛋白质生产至关重要，因此对于细胞增殖和存活也是必不可少的。核糖体生物发生始于核仁，包括核糖体RNA（rRNA）的合成和加工，核糖体蛋白的组装，转运到细胞质以及核糖体亚基的结合以进行蛋白质合成。核糖体生物发生的失调通常与癌症、衰老和与年龄相关的退行性疾病有关。

肿瘤生长需要增强核糖体功能才能快速合成蛋白质，这通常是由于核仁中核糖体生物发生增加引起的，这是癌细胞的特定标志。因此，抑制核糖体功能被认为是癌症治疗的重要策略。翻译抑制剂、化疗药物、核糖毒素和紫外线辐射可损害核糖体功能以触发核糖毒性应激，这通常会导致 p38 和 JNK 信号传导的强激活以触发癌细胞凋亡。

高三尖杉酯碱（HHT）是一种植物生物碱，研究表明，HHT可与核糖体肽基转移酶中心的A位点结合，从而阻断蛋白质合成。目前，HHT是唯一用于治疗急性髓系白血病(AML)、慢性髓系白血病(CML)和骨髓增生异常综合征(MDS)的核糖体抑制剂。HHT可诱导几种关键癌蛋白(包括c-Myc和Mcl-1)的快速转换，并有效触发白血病细胞的凋亡。然而，已有研究表明HTT对实体瘤几乎没有抗癌活性，其原因尚不清楚。

Snail1 是调节上皮到间充质转化 （EMT）、细胞存活、代谢重编程和癌症干性的关键转录因子。Snail1蛋白主要定位在核质中，抑制Pol II介导的CDH1转录以促进EMT。Snail1还可以作为一种生存因子发挥作用，因为高水平Snail1表达会导致肿瘤对许多化疗药物产生耐药性。Snail1是一种高度不稳定的蛋白，可在细胞质和细胞核中降解。据报道，一些E3 连接酶，可促进 Snail1 蛋白酶体介导的降解。去泛素酶（DUB）在调节 Snail1 蛋白稳定性方面也起着重要作用，包括USP3、USP11、USP13、DUB3、USP18、USP26、USP27X、USP37、USP47、OTUB1和PSMD14，这些酶已被证明可促进细胞核Snail1的去泛素化和稳定，从而促进细胞增殖、迁移和侵袭。USP29已被证明可以稳定Snail1在细胞核内，从而增强肺癌细胞的化疗耐药性。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

该研究证明了核糖毒性应激促进Snail1在核仁中的积累，并促进核糖体生物发生和癌细胞存活，而与EMT调节功能无关。USP36在核糖毒性应激下通过JNK-HSF1轴转录上调，并作为核仁去泛素酶稳定Snail1蛋白。HHT与JNK-USP36-Snail1轴抑制的组合协同抑制体外实体瘤细胞活力和体内肿瘤生长。因此，该研究合理解释了为什么HTT对实体瘤几乎没有抗癌活性，并为基于核糖体抑制的实体瘤治疗中靶向JNK-USP36-Snail1轴提供了理论依据。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-42257-8

转自：“iNature”微信公众号

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