Nature子刊：CD44与血管内皮细胞自噬功能下降和衰老有关

导读

内皮细胞自噬功能的下降与血管衰老和疾病密切相关，尽管血管内皮细胞(VECs)中这些结果的分子机制尚不清楚。在这里，我们确定了CD44，一种多功能的黏附分子，在控制血管内皮细胞的自噬和衰老方面起着至关重要的作用。CD44细胞间域(CD44ICD)通过降低PIK3R4和PIK3C3水平和破坏STAT3依赖的PtdIns3K复合体来负向调节自噬。CD44及其同系物CLEC-31在衰老的血管内皮细胞和秀丽线虫中分别增加，表明CD44的年龄依赖性增加导致自噬功能下降和衰老表型。因此，CD44基因敲除可改善血管内皮细胞中与年龄相关的表型。内皮特异性CD44ICD敲入小鼠寿命较短，血管内皮细胞表现出明显的过早衰老特征，与基础自噬减少有关。自噬激活抑制高表达CD44ICD的人和小鼠血管内皮细胞的过早衰老，CD44ICD在线虫中的CD44同源物CLEC-31中保守的功能。我们的工作描述了一种由CD44功能协调的机制，连接自噬、衰退和衰老。

论文ID

题目：CD44 connects autophagy decline and ageing in the vascular endothelium

译名：CD44与血管内皮细胞自噬功能下降和衰老有关

期刊：Nature Communications

IF：16.6

发表时间：2023.9.8

通讯作者单位: 河南工业大学

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41467-023-41346-y

主要内容

内皮细胞是血管的重要组成部分，在循环血液和组织的界面上起着重要的作用，在维持机体的生理功能方面发挥着重要作用。血管内皮细胞(VEC)衰老是血管系统老化的一个标志，容易导致各种心血管疾病(CVD)的发生。更好地了解内皮细胞衰老对于制定有效的策略来降低心血管疾病的风险和维持长期健康至关重要。自噬是一种对细胞动态平衡至关重要的内务机制。一些证据表明，内皮细胞的自噬功能随着年龄的增长而下降，而通过激活自噬功能的干预措施逆转了动脉老化并改善了与年龄相关的内皮功能障碍，从而在内皮细胞老化和自噬功能下降之间建立了因果联系。然而，与年龄相关的内皮细胞自噬功能下降的详细分子基础目前尚不清楚，导致缺乏潜在的临床干预靶点。

自噬通过去除有缺陷或老化的细胞器和大分子来清洁细胞，从而维持细胞的动态平衡。这一过程对于维持内皮细胞的正常功能尤其重要，因为它们持续暴露于许多循环因子和病原体中刺激使它们容易受损，因此特别容易受到不利蛋白质和受损细胞器的积累。越来越多的证据表明，自噬下降导致内皮细胞老化和与年龄相关的心血管疾病的急剧增加，但在分子水平上了解较少。到目前为止，CD44的大部分研究都集中在它与癌症相关的信号转导上。在本研究中，我们提供了与年龄相关的内皮细胞CD44水平升高的证据，并描述了CD44减少自噬的机制及其对血管内皮细胞衰老的功能影响。

CD44表现出与年龄相关的上调，并参与VEC的衰老

有趣的是，CD44被鉴定为衰老诱导的细胞黏附基因之一，在老年大鼠的主动脉内皮细胞中高表达，并负责促进单核细胞向衰老的内皮细胞募集，提示CD44与血管内皮细胞的衰老密切相关。然而，目前尚不清楚CD44是否在衰老的调节机制中发挥任何作用。在这里，我们发现CD44ICD不仅降低了PtdIns3K复合体的水平和活性，而且通过直接与STAT3相互作用破坏了PtdIns3K复合体的组装，导致自噬功能下降和血管内皮细胞衰老。有趣的是，尽管CD44ICD增加了STAT3的转录活性，但它以STAT3转录独立的方式作为自噬的负调节因子。值得注意的是，不可磷酸化的STAT3mut和STAT3Y705F不能抑制人脐静脉内皮细胞的自噬。然而，先前的一份报告表明，STAT3通过一种不涉及Y705磷酸化的细胞质机制来抑制自噬。显然，这些结果是相互矛盾的，可以用不同的细胞类型和条件来解释。秦等人报道称，与野生型STAT3不同，过表达STAT3Y705F不能抑制人白血病单核细胞淋巴瘤细胞系U937的自噬，这为p-STAT3介导IL-6抑制饥饿诱导的自噬提供了证据。这些研究结果支持了我们的观察。CD44介导的自噬减少为年龄依赖性自噬下降和血管内皮细胞老化之间的因果关系提供了直接证据和有价值的见解。CD44ICD的内皮细胞过度表达缩短了动物的寿命，这一事实超出了我们的预期，表明其无节制的高表达可能会对健康造成严重危害。

CD44负性调节自噬

CD44或CD44ICD的过表达减少了自噬，促进了血管内皮细胞的过早老化，而CD44的敲除则使老化的血管内皮细胞恢复活力，为自噬与内皮细胞老化之间的直接联系提供了确凿的证据和分子基础。药理学和遗传学证据支持这种联系，因为自噬的激活逆转了CD44或其同系物CLEC-31过表达诱导的AGE相关表型。因此，控制CD44水平可能为避免血管内皮细胞过早衰老提供关键手段，为延缓血管乃至全身衰老提供潜在的治疗干预措施。调节内皮细胞CD44水平或细胞内水解可能是设计自噬调节剂和化合物以维持心血管系统健康的新方向。由于衰老至少部分是由于血管生成受损，我们的研究似乎与先前表明CD44促进病理性血管生成的发现相矛盾。事实上，已有报道称CD44缺失会导致病理性血管生成减少，而不影响正常的血管生成。CD44在正常年轻的人脐静脉内皮细胞和小鼠血管中的表达水平较低，这与人类蛋白质图谱数据库中的发现一致：在正常的人心脏组织中，心肌细胞和血管内皮细胞上的CD44水平相对较低。CD44在心肌梗死及交界区表达上调。因此，我们意识到CD44可能不是生理性血管生成所必需的，最近的一项研究支持这一观点。此外，有证据表明，与健康血管相比，病理性新生血管参与了导致p16激活并最终导致血管内皮细胞衰老的途径。选择性消融功能障碍的新生血管可促进正常血管的再生。这些结果使我们考虑到，血管内皮细胞CD44水平升高可能促进病理性血管生成和血管内皮细胞衰老，从而阻止生理性血管修复。CD44水平升高与斑块不稳定相关的观察支持了这一可能性。基于这些观察，我们的结果与之前的发现并不矛盾。这项研究中尚未回答的问题是：什么机制导致血管内皮细胞CD44和/或CD44ICD的年龄相关增加(和/或增加释放)？这个问题值得今后进一步研究。确定CD44介导的自噬功能下降和衰老是否也在其他类型的细胞或组织中发挥作用也是一件有趣的事情。

CLEC-31通过调节自噬调节衰老和长寿

总结

在这项工作中，研究者证明了随着年龄的增长，血管内皮细胞中CD44的水平增加，这降低了PtdIns3K复合体的核心成分PIK3R4和PIK3C3的水平，并抑制了PIK3C3激酶的活性。此外，CD44ICD通过结合和激活STAT3结合PIK3R4和PIK3C3。结果，PIK3R4和PIK3C3在PtdIns3K复合体中丢失，导致自噬功能下降和血管内皮细胞老化。此外，我们证明了自噬激活可以抑制线虫高表达CD44ICD的血管内皮细胞的过早衰老，CD44ICD的功能在线虫中保存在CD44同源物CLEC-31中。我们的研究为自噬和血管内皮细胞老化之间的直接联系提供了确凿的证据和分子基础。这些观察揭示了CD44在自噬和衰老中的功能，并表明它是延缓血管衰老的潜在靶点。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41467-023-41346-y

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