Nature Aging | 香港科技大学叶玉如团队发现减轻阿尔茨海默病病理的新策略

在阿尔茨海默病(AD)中，感觉体受体功能障碍损害小胶质细胞危险相关分子模式(DAMP)的清除并加剧疾病病理。尽管包括白细胞介素-33 (IL-33)在内的外部信号可以恢复小胶质细胞对DAMP的清除，但在吞噬清除过程中，感觉体受体如何被调节并与DAMP相互作用仍不清楚。

2023年9月21日，香港科技大学叶玉如（Nancy Y. Ip）团队在Nature Aging 在线发表题为“The VCAM1-ApoE pathway directs microglial chemotaxis and alleviates Alzheimer’s disease pathology”的研究论文，该研究发现IL-33诱导小胶质细胞中的VCAM1，从而促进小胶质细胞对淀粉样蛋白β (Aβ)斑块相关ApoE的趋化，并导致Aβ清除。

该研究发现IL-33刺激小胶质细胞的趋化状态，以Aβ定向迁移为特征。功能筛选发现VCAM1通过感知Aβ斑块相关ApoE来指导小胶质细胞Aβ趋化。此外，作者发现破坏VCAM1-ApoE相互作用会消除小胶质细胞对Aβ的趋化性，导致小胶质细胞对Aβ的清除减少。在AD患者中，脑脊液可溶性VCAM1水平升高与小胶质细胞Aβ趋化性受损相关。总之，研究结果表明，促进VCAM1 - ApoE依赖性小胶质细胞功能可改善AD病理。

在阿尔茨海默病(AD)中，小胶质细胞清除调节神经毒性危险相关分子模式(DAMPs)的转换，包括淀粉样蛋白- β (Aβ)、过度磷酸化的tau蛋白和营养不良的神经鞘。小胶质细胞的DAMP清除是由一个逐步的功能转变控制的，在这个过程中，小胶质细胞首先向DAMP迁移，然后进行吞噬清除。为了感知DAMPs并与之相互作用，小胶质细胞表达一系列表面感觉体受体，这些受体特异性地与DAMPs上的同源配体结合并触发小胶质细胞激活。因此，感受器-DAMP相互作用对于DAMPs的小胶质细胞清除至关重要，这反过来限制了AD的发病机制。

在清除DAMP过程中，小胶质细胞在功能状态之间转换时改变了它们的感受器表达谱。在对Aβ聚集的反应中，小胶质细胞采取吞噬表型并表达疾病相关小胶质细胞(DAM)(也称为神经退行性小胶质细胞或激活反应小胶质细胞)的基因特征，其特征是感觉体受体(即Axl和Trem2)的表达增加。遗传学分析进一步表明，这些衰老受体对调节AD发病机制很重要。

特别是，许多AD风险变异和突变位于编码感受器的基因编码序列附近或中，包括CD33和TREM2。这些变异或突变减少了小胶质细胞吞噬清除，DAMPs周围屏障的形成，并通过改变各自感受器的表达、功能或切割，加剧了AD的发病机制。有趣的是，一些感觉体受体，如TREM2，可以以阶段依赖的方式调节小胶质细胞功能和AD病理。因此，需要进一步的研究来了解这些感受器及其功能障碍如何调节小胶质细胞功能并参与阿尔茨海默病的发病机制。

AD患者VCAM1信号失调与小胶质细胞浸润受损有关（图源自Nature Aging ）

在小胶质细胞清除过程中，感觉体受体是如何被调节并与DAMP相互作用以控制特定功能的，包括趋化性和吞噬作用，这在很大程度上仍然是未知的。体内小胶质细胞DAMP清除的诱导在时间上是随机的，部分原因是Aβ沉积以时空随机的方式发展。这阻碍了对小胶质细胞不同功能状态及其在DAMP清除过程中的调节机制的详细研究。尽管如此，之前的研究表明，白细胞介素-33 (IL-33)以一种时间精确的方式促进小胶质细胞Aβ的清除。通过双光子体内成像和流式细胞术分析，发现在淀粉样变性小鼠APP/PS1模型中，小胶质细胞首先表现出Aβ趋化性(注射后3-12小时)，随后吞噬Aβ(注射后15-24小时)。

该研究证明了VCAM1在小胶质细胞中的诱导增强了它们与同源配体ApoE的相互作用，以驱动Aβ趋化性和随后的Aβ清除。单细胞转录组学和谱系发育分析显示，在IL-33处理的APP/PS1小鼠中，小胶质细胞采用趋化状态，在过渡到Aβ吞噬状态之前，它们表现出Aβ定向迁移。此外，功能筛选发现VCAM1通过感知Aβ斑块中的ApoE调节小胶质细胞对Aβ斑块的趋化性。阻断VCAM1-ApoE相互作用可抑制IL-33处理后小胶质细胞的Aβ趋化性及其向吞噬性小胶质细胞的分化。此外，在AD患者的大脑中，VCAM1信号被抑制，并与小胶质细胞向Aβ斑块迁移受损相关。总之，该研究表明，VCAM1-ApoE通路对于促进小胶质细胞趋化到Aβ斑块和减轻淀粉样蛋白病理是十分重要的。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00491-1

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！