Nature Genetics｜北京大学胡家志团队揭示黏连蛋白在维持基因组稳定性中的机理

在肿瘤中经常观察到黏连蛋白功能丧失突变，但其在肿瘤发生中的作用机制尚不清楚。

2023年7月27日，北京大学胡家志团队在Nature Genetics 在线发表题为“Cohesin maintains replication timing to suppress DNA damage on cancer genes”的研究论文，该研究发现在多种癌症中，黏连蛋白核心亚基RAD21的缺失导致大量全基因组DNA断裂和147个易位热点基因与黏连蛋白共突变。增加的DNA损伤与RAD21缺失诱导的转录改变和环锚破坏无关。然而，损伤诱导的染色体易位与DNA复制的不对称分布的Okazaki片段相吻合，表明RAD21耗损导致复制压力，这可以从复制速度减慢和停滞分叉增加中得到证明。

从机制上讲，大约30%的人类基因组在RAD21耗尽后表现出较早的复制时间，这是由超过900个额外休眠起源的早期启动引起的。相应的，大多数易位热点基因位于时间改变区。因此，黏连蛋白功能障碍引起过度DNA复制起始诱导的复制应激，导致可能促进肿瘤发生的严重DNA损伤。

黏连蛋白复合体由RAD21、SMC1、SMC3和STAG1/STAG2亚基组成，形成环绕DNA纤维的环状结构。自1997年以来，在真核生物中，黏连蛋白介导的姐妹染色单体内聚和染色体分离的机制得到了广泛的研究。黏连蛋白和CTCF共同锚定染色质环以稳定环结构域或拓扑相关结构域并参与转录调控。近年来，在黑色素瘤、结直肠癌、髓性白血病等肿瘤中经常发现黏连蛋白亚基突变。黏连蛋白突变在肿瘤发生中起重要作用；然而，黏连蛋白突变如何导致基因组不稳定和肿瘤形成仍然难以捉摸。

许多携带黏连蛋白突变的癌细胞仍然是整倍体，这表明染色体分离可能不是黏连蛋白功能障碍诱导的癌症的主要触发因素。同时，在缺乏黏连蛋白的情况下，虽然环结构域和拓扑相关结构域被消除，但全局转录受到轻微影响。因此，受黏连蛋白突变影响的转录改变可能不是肿瘤发生的广泛驱动力之一。最近的几项研究通过促进同源性搜索揭示了黏连蛋白在DNA修复中的作用，但对于同源重组中黏连蛋白突变是否以及如何导致基因组不稳定仍知之甚少。此外，其他研究表明，黏连蛋白与复制机制的相互作用和DNA复制起始被观察到在环锚定处积累，但黏连蛋白在复制叉进展中的作用尚未得到充分表征，黏连蛋白功能障碍如何影响DNA复制的机制仍不清楚。

在K562细胞中，RAD21缺失导致DNA断裂和易位（图源自Nature Genetics ）

在人类K562和小鼠胚胎干(mES)细胞中，利用degron系统快速消耗RAD21，该研究探究了黏连蛋白在基因组完整性和DNA复制中的作用。该研究发现RAD21的缺失导致全基因组DNA损伤和癌症相关基因内复发性DNA断裂，并伴有复制时间紊乱。此外，研究发现黏连蛋白通过抑制休眠复制起始点的早期激活来控制全基因组的复制时间。该研究揭示了黏连蛋白功能障碍通过DNA复制失调诱导癌症相关基因DNA损伤的机制，从而揭示了先前鉴定的黏连蛋白突变诱导肿瘤发生的机制。

北京大学生命科学学院、北大清华生命科学联合中心胡家志研究员为该文章的通讯作者。胡家志课题组2023届博士毕业生吴锦淳，生命科学学院博士后刘阳博士，2021级博士研究生张丁峥嵘和刘栩豪为该文章的共同第一作者。课题组毕业生艾晨博士、甘婷婷博士、梁昊昕、郭岳峰、陈莫晗、尹健行博士和张微微博士等成员为该工作提供了重要帮助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-023-01458-z

转自：“iNature”微信公众号

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