Protein＆Cell：刘光慧/曲静/张维绮合作揭示灵长类肝脏衰老的驱动力

肝脏，作为人体最大的代谢器官，是维持机体稳态的关键枢纽之一。随着年龄的增长，肝脏呈现退行性变化，包括炎症和纤维化加剧、再生能力减弱、损伤后修复能力降低等，进而导致相关疾病的发生率增加。

我国是肝病大国，有着大约4亿慢性肝病患者。肝脏衰老的研究有望为肝脏疾病的预防与治疗提供策略，具有重要的意义和价值。但目前肝脏衰老的研究主要基于啮齿类动物，人们对灵长类肝脏衰老规律的认识非常有限。

近日，中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组和北京基因组研究所张维绮课题组合作，在 Protein ＆ Cell 期刊发表了题为：A single-nucleus transcriptomic atlas of primate liver aging uncovers the pro-senescence role of SREBP2 in hepatocytes 的研究论文。

该研究首次绘制了灵长类肝脏衰老的单细胞核转录组图谱，揭示了脂质沉积、纤维化增加、免疫细胞浸润和代谢稳态失衡是灵长类肝脏衰老的典型特征，并提出胆固醇合成相关转录因子SREBP2的表达增加是肝细胞衰老的驱动因素，为发展肝脏衰老及相关疾病的预警和干预策略提供了理论依据。

在这项研究中，研究人员通过对年轻及老年食蟹猴肝脏组织进行组织学分析，发现老年猴的肝脏出现衰老细胞增加、炎症因子升高、纤维化增加、脂质沉积和异染色质减少等衰老表型。

进一步，为了更精细地解析肝脏衰老的细胞和分子调控机制，研究人员通过建立年轻和年老肝脏的单细胞核转录组图谱，在单细胞分辨率揭示了在衰老过程中灵长类肝细胞、胆管细胞、肝星状细胞、内皮细胞以及免疫细胞等不同细胞类型的基因表达变化，发现炎症反应加剧、抗氧化能力受损、脂质代谢紊乱是年老肝脏不同细胞类型衰老的共性特征。

同时，不同细胞类型也表现出对衰老的差异响应，如肝细胞主要体现为解毒能力下降，而肝星状细胞则表现出促纤维化能力增加等特点。此外，研究也发现年老肝脏中肝细胞和微环境细胞之间的通讯异常增加，如肝细胞与肝星状细胞、平滑肌细胞和Kupffer细胞在纤维化形成通路上出现更强的互作。

进一步的研究也发现，肝细胞是对衰老最敏感的细胞类型，根据肝细胞在代谢能力和空间分区上的特点，可将其分为门静脉周围肝细胞,中间区肝细胞和中心周围肝细胞3种亚型。进而发现SREBP2是不同亚型肝细胞随衰老共性上调的核心转录因子。

SREBP2下游靶基因涉及胆固醇合成及脂质代谢、免疫系统稳态、铁死亡和蛋白错误折叠反应等多个生物学过程。深入的分析发现，SREBP2蛋白在老年猴肝脏组织中显著上调，而在人原代肝细胞中过表达SREBP2可以导致细胞加速衰老及肝相关功能受损，说明SREBP2的异常激活是肝细胞衰老的一个重要驱动力。

图1. 灵长类肝脏衰老的细胞分子特征

该研究首次绘制了灵长类肝脏衰老的单细胞景观图谱，解析了灵长类肝脏衰老的异质性和共性变化特征，发现了SERBP2等一系列肝脏衰老的新型标志物及调控肝脏衰老的潜在干预靶标，为深入理解肝脏衰老机制、防治肝脏相关退行性疾病提供了新的思路。

中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员，中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员为论文的共同通讯作者。首都医科大学宣武医院博士研究生杨珊珊，中国科学院动物研究所博士研究生刘承宇，中国科学院动物研究所博士后蒋萌萌为并列第一作者。研究得到首都医科大学宣武医院王思研究员和北京干细胞与再生医学研究院马帅“致一”研究员的指导与帮助。获得科技部、国家自然科学基金委、中国科学院及北京市等项目的资助。

论文链接：

https://doi.org/10.1093/procel/pwad039

转自：“生物世界”微信公众号

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