Gut | 福建医科大学黄昌明等合作发现阻断胃癌细胞内的受体酪氨酸激酶活性，能使免疫“冷”胃癌对CTLA4阻断敏感

胃癌(GC)在世界范围内发病率排名第五，死亡率排名第四。胃癌患者对免疫检查点阻断(ICB)治疗的反应是不均匀的，这是由于肿瘤固有的和获得性的免疫治疗抵抗。

2023年7月4日，福建医科大学黄昌明和迈阿密大学Wael El-Rifai共同通讯在Gut（IF=25）在线发表了题为“Multivalent tyrosine kinase inhibition promotes T cell recruitment to immune-desert gastric cancers by restricting epithelial-mesenchymal transition via tumour-intrinsic IFN-γ signalling”的研究论文，该研究重新定义了人类GC的亚型，并表明免疫荒漠型和排除型肿瘤与免疫炎症型GC相比具有ICB抗性。此外，上皮-间充质转化(EMT)信号在免疫荒漠型胃癌中高度富集，与上皮样肿瘤相比，具有间充质样特性的同基因小鼠肿瘤被T细胞排除，并且对CTLA4阻断具有抗性。分析进一步确定了一组RTK作为免疫荒漠型GC的潜在药物靶点。

Dovitinib是一种多种RTK抑制剂，在间充质样免疫荒漠同基因GC模型中显著抑制EMT编程。Dovitinib激活了肿瘤固有的SNAI1/2-IFN-γ信号轴，阻碍了EMT程序，将免疫荒漠漠型肿瘤转化为免疫炎症型肿瘤，使这些间充质样的“冷”肿瘤对CTLA4阻断敏感。总之，该研究发现确定了与患者群体相关的潜在药物靶点，特别是难治性免疫荒漠型/“冷”GC。Dovitinib是一种RTK抑制剂，通过限制EMT和募集T细胞，使荒漠型免疫冷GC对CTLA4阻断敏感。

胃癌(GC)是全球第五大常见癌症，2022年美国估计有26380例新发病例和11090例死亡。此外，在没有筛查计划的国家，大多数胃癌患者存在远处转移，对标准化疗反应较差，这些患者的5年生存率为5%。因此，迫切需要确定新的治疗策略来对抗胃癌。

在过去的十年里，免疫疗法已经彻底改变了几种癌症类型的治疗方法。免疫检查点阻断(ICB)通过阻断免疫抑制受体和配体(如CTLA4和PD-1/PD-L1)激活T细胞。ICB正在改变治疗策略，从化疗广泛靶向肿瘤到调节针对癌细胞的免疫反应。成功的免疫治疗干预的临床益处在多种类型的癌症中令人鼓舞，特别是在患有超突变肿瘤的患者中。然而，对ICB的异质性反应限制了其广泛适用性。因此，该领域的一个主要未满足的需求不仅是预测哪些肿瘤对ICB具有耐药性，而且还要确定和靶向对免疫治疗不太敏感的肿瘤中ICB耐药的新潜在机制。

为了更好地阐述浸润T细胞数量及其空间分布对免疫治疗疗效的影响，Hegde等人提出了肿瘤免疫表型(tumor immunophenotype, IP)的概念，包括炎症型、排除型和荒漠型。免疫炎症肿瘤，即所谓的“热”肿瘤，其特点是T细胞浸润高，对ICB反应更灵敏。免疫排斥肿瘤和免疫荒漠肿瘤可被描述为对免疫球蛋白反应较弱或无反应的"冷"肿瘤。在免疫排除的肿瘤中，CD8+ T细胞仅局限于肿瘤的外围(侵袭性边缘)，而不会深入肿瘤核心杀伤肿瘤细胞。在免疫荒漠肿瘤中，CD8+ T细胞在肿瘤核心和周围均缺失。除了T细胞浸润，越来越多的报道提供证据表明上皮-间充质转化(EMT)在各种癌症类型(如乳腺癌和肺癌)的ICB耐药中起关键作用。

肿瘤细胞的间充质样状态与免疫抑制有关，如CD4+/CD8+ T细胞浸润减少，肿瘤微环境(TME)中免疫抑制性M2样巨噬细胞和调节性T细胞(Treg)富集。EMT是一个动态可逆的过程，静止的上皮癌细胞失去细胞间黏附，向侵袭性间充质样细胞转分化，引发肿瘤转移。通常，EMT程序的激活会释放E-cadherin，并过度表达间充质标记基因(vimentin和纤维连接蛋白)和核心EMT转录因子(EMT-TF)，如Snail, Slug, Twist和Zeb1。EMT - tf通过上调多种免疫抑制趋化因子来组装免疫抑制TME，从而促进肿瘤免疫逃避，这可能导致对ICB免疫治疗的耐受。然而，EMT组装免疫抑制性TME的潜在机制在GC中仍然未知。

文章模式图（图源自Gut ）

该研究重新定义了人类GC的亚型，并表明免疫荒漠型和排除型肿瘤与免疫炎症型GC相比具有ICB抗性。此外，上皮-间充质转化(EMT)信号在免疫荒漠型胃癌中高度富集，与上皮样肿瘤相比，具有间充质样特性的同基因小鼠肿瘤被T细胞排除，并且对CTLA4阻断具有抗性。分析进一步确定了一组RTK作为免疫荒漠型GC的潜在药物靶点。

Dovitinib是一种多种RTK抑制剂，在间充质样免疫荒漠同基因GC模型中显著抑制EMT编程。Dovitinib激活了肿瘤固有的SNAI1/2-IFN-γ信号轴，阻碍了EMT程序，将免疫荒漠漠型肿瘤转化为免疫炎症型肿瘤，使这些间充质样的“冷”肿瘤对CTLA4阻断敏感。总之，该研究发现确定了与患者群体相关的潜在药物靶点，特别是难治性免疫荒漠型/“冷”GC。Dovitinib是一种RTK抑制剂，通过限制EMT和募集T细胞，使荒漠型免疫冷GC对CTLA4阻断敏感。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2023/07/03/gutjnl-2022-329134

转自：“iNature”微信公众号

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