癌细胞通过肿瘤免疫相互作用逃避T细胞介导的杀伤，其机制尚不清楚。树突状细胞(DCs)，特别是1型常规树突状细胞(cDC1s)，介导T细胞的启动和对肿瘤的治疗效果。DC功能是由模式识别受体编排的，尽管涉及的其他信号仍然不完全确定。营养物质是适应性免疫的新兴介质，但营养物质是否影响DC功能或先天和适应性免疫细胞之间的通讯在很大程度上尚未解决。
2023年7月5日，圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在Nature 在线发表题为“SLC38A2 and glutamine signalling in cDC1s dictate anti-tumour immunity”的研究论文，该研究建立了谷氨酰胺作为细胞间代谢检查点，它指示肿瘤-cDC1串扰并允许cDC1激活细胞毒性T细胞的功能。瘤内补充谷氨酰胺通过增强cDC1介导的CD8+ T细胞免疫来抑制肿瘤生长，并克服对检查点阻断和T细胞介导的免疫疗法的治疗抗性。
从机制上讲，肿瘤细胞和cDC1s通过转运体SLC38A2竞争谷氨酰胺摄取，以调节抗肿瘤免疫。营养筛选和综合分析表明，谷氨酰胺是促进cDC1功能的主要氨基酸。此外，谷氨酰胺信号通过FLCN影响TFEB功能。DC中FLCN的缺失以TFEB依赖的方式选择性地损害体内cDC1功能，并通过消除谷氨酰胺补充的抗肿瘤治疗作用来表型SLC38A2缺陷。总之，该研究结果证实了谷氨酰胺介导的肿瘤细胞和cDC1s之间的细胞间代谢串扰是肿瘤免疫逃避的基础，并揭示了cDC1s中的谷氨酰胺获取和信号传导是DC激活的限制事件和癌症治疗的假定靶点。
另外，2022年6月22日，圣裘德儿童研究医院Douglas R. Green及迟洪波共同通讯在Nature 在线发表题为“cBAF complex components and MYC cooperate early in CD8+ T cell fate”的研究论文，该研究使用基于 CRISPR 的筛选体内 Tmem 细胞生成的负调节因子，鉴定了哺乳动物经典 BRG1/BRM 相关因子 (cBAF) 的多个成分。cBAF 复合物的几种成分对于活化的 CD8+ T 细胞分化为 T 效应 (Teff ) 细胞至关重要，它们的缺失促进了体内 Tmem 细胞的形成。在活化的 CD8+ T 细胞第一次分裂期间，cBAF 和 MYC 经常不对称地与两个子细胞共配。具有高 MYC 和高 cBAF 的子细胞显示出向 Teff 细胞的细胞命运轨迹，而具有低 MYC 和低 cBAF 的子细胞优先向 Tmem 细胞分化。cBAF 复合物和 MYC 物理相互作用以在活化的 CD8+ T 细胞中建立染色质景观。在产生嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞之前，在激活的前 48 小时内，用推定的 cBAF 抑制剂治疗幼稚 CD8+ T 细胞显著提高了小鼠实体瘤模型的疗效。总之，该研究结果将 cBAF 确立为 Tmem 细胞命运的负决定因素，并表明在 T 细胞分化早期操纵 cBAF 可以改善癌症免疫治疗（点击阅读）。
2021年11月18日，圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在Nature 在线发表题为“CRISPR screens unveil signal hubs for nutrient licensing of T cell immunity”的研究论文，该研究使用全基因组 CRISPR 筛选结合蛋白质 - 蛋白质相互作用网络来识别调节模块，这些模块在小鼠调节性 T (Treg) 细胞中介导免疫受体和营养依赖性信号传导至 mTORC1。该研究结果建立了表观遗传和翻译后机制，这些机制支持营养转运蛋白及传感器如何与免疫信号相互作用以对 mTORC1 活性进行三级调节，并确定它们在许可 T 细胞免疫和免疫耐受方面的关键作用（点击阅读）。
2021年7月7日，美国圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在Nature 发表题为“Metabolic control of TFH cells and humoral immunity by phosphatidylethanolamine”的研究论文，该研究表明胞苷二磷酸 (CDP)-乙醇胺途径协调 CXCR5 的表达和定位与 TFH细胞的反应和体液免疫。在小鼠体内使用 CRISPR-Cas9 筛选和功能验证，该研究确定 ETNK1、PCYT2 和 SELENOI作为 TFH细胞分化的选择性转录后调节剂，通过促进 CXCR5 的表面表达和功能作用发挥作用。TFH 细胞表现出独特的脂质代谢程序，PE 分布在质膜的外层，与 CXCR5 共定位。通过 CDP-乙醇胺途径从头合成 PE 协调这些事件以防止 CXCR5 的内化和降解。活化 T 细胞中 Pcyt2 而非 Pcyt1a（介导 CDP-胆碱途径）的基因缺失会损害 TFH 细胞的分化，这与体液免疫反应降低有关。B 细胞上 PE 和 CXCR5 表达的表面水平也取决于 Pcyt2。总之，该研究结果表明，磷脂代谢协调了 TFH 细胞分化和体液免疫的转录后机制，突出了环境依赖性免疫信号和效应程序的代谢控制。
2021年2月25日，美国圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在Cell 在线发表题为“In vivo CRISPR screening reveals nutrient signaling processes underpinning CD8+ T cell fate decisions”的研究论文，该研究设计了一个基于CRISPR/Cas9 的体内筛选系统，揭示了调节CD8+ T细胞命运决定的关键细胞代谢通路（点击阅读）。
2021年2月24日，美国圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在Nature 发表题为“Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours”的研究论文，该研究证明抑制依赖于Treg细胞中固醇调节元素结合蛋白（SREBPs）的脂质合成和代谢信号传导可释放有效的抗肿瘤免疫应答，而无自身免疫毒性。总之，该研究表明代谢重编程可增强Treg细胞在肿瘤中的功能专一性，从而为靶向这些细胞进行癌症治疗提供了新途径（点击阅读）。
营养物质塑造免疫细胞功能和亚群分化，但我们对不同组织微环境中营养介导的免疫反应的理解是有限的。营养和代谢物的改变发生在肿瘤微环境(TME)和影响肿瘤免疫相互作用。例如，葡萄糖或氨基酸组成的改变会导致T细胞效应功能或髓细胞活性失调。在TME中，DC捕获并呈递肿瘤相关抗原，并提供共刺激信号和可溶性因子来激发抗肿瘤免疫。DC在感知环境信号时被激活，包括来自垂死肿瘤细胞的信号。然而，尽管细胞内代谢途径在介导DC的静止和激活中发挥了新的作用，但营养物质或代谢过程是否以及如何调节DC的功能和异质性，特别是在TME中，仍然很大程度上未知。
cDCs包括cDC1和cDC2亚群，它们分别促进CD8+ 细胞毒性T细胞和CD4+ T细胞启动。cDC1s也将肿瘤相关抗原与细胞毒性CD8+ T细胞交叉呈递，从而促进抗肿瘤免疫。此外，cDC1s有助于免疫检查点阻断(ICB)和过继性T细胞治疗(ACT)的成功。然而，免疫抑制的TME通过DC功能活性受损导致免疫逃避，部分是由失调的丰富度或对局部环境线索的感知介导的。
文章模式图（图源自Nature ）
模式识别受体和其他受体系统通过感知环境信号来实现DC亚群的功能特化，然而营养物质和代谢物在这一过程中的作用在很大程度上尚不清楚，特别是与淋巴细胞中的作用相比。揭示在TME中介导DC功能或功能障碍的机制对于有效的癌症免疫治疗至关重要。该研究建立了谷氨酰胺作为细胞间代谢检查点，它指示肿瘤-cDC1串扰并允许cDC1激活细胞毒性T细胞的功能。瘤内补充谷氨酰胺通过增强cDC1介导的CD8+ T细胞免疫来抑制肿瘤生长，并克服对检查点阻断和T细胞介导的免疫疗法的治疗抗性。
从机制上讲，肿瘤细胞和cDC1s通过转运体SLC38A2竞争谷氨酰胺摄取，以调节抗肿瘤免疫。营养筛选和综合分析表明，谷氨酰胺是促进cDC1功能的主要氨基酸。此外，谷氨酰胺信号通过FLCN影响TFEB功能。DC中FLCN的缺失以TFEB依赖的方式选择性地损害体内cDC1功能，并通过消除谷氨酰胺补充的抗肿瘤治疗作用来表型SLC38A2缺陷。总之，该研究结果证实了谷氨酰胺介导的肿瘤细胞和cDC1s之间的细胞间代谢串扰是肿瘤免疫逃避的基础，并揭示了cDC1s中的谷氨酰胺获取和信号传导是DC激活的限制事件和癌症治疗的假定靶点。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06299-8
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