研究热点：关于铁死亡的调控机制你知道吗？

铁死亡调控机制

“铁死亡”的调控机制指的是细胞内铁离子含量过高所引起的细胞死亡现象，这是细胞内铁离子平衡被破坏的结果。铁是细胞内的必需元素，但过多的铁会导致氧化应激和细胞死亡。细胞内的铁离子含量通过调控铁吸收、储存和释放等机制来维持平衡。这些机制包括铁运输蛋白、铁转运蛋白、铁蛋白、铁还蛋白、铁调节蛋白等，它们共同作用维护细胞内铁离子的平衡。然而，当这些机制被破坏或失调时，细胞内的铁离子含量会增加，引起“铁死亡”。关于铁死亡的调控，主要受 GSH/GPX4 途径的调节；铁代谢以及脂质代谢的相关通路也发挥着重要作用。

关于 GSH/GPX4 途径

GPX4 是细胞生存的关键，也是铁死亡的核心调控蛋白，GPX4 能降解小分子过氧化物和某些脂质过氧化物，抑制脂质过氧化。如果不能有效地被 GPX4 淬灭，磷脂氢过氧化物能够在过渡金属(如铁)存在的情况下引发催化反应，最终导致细胞死亡。

GPX4 相关信号通路

System Xc- 是一种广泛分布在磷脂双分子层中的重要的抗氧化体系，由两个亚基 SLC7A11 和 SLC3A2 组成的异二聚体。胱氨酸和谷氨酸通过 Xc-系统 以 1:1 的比例进出细胞交换，被吸收的胱氨酸 (Cystine) 在细胞中被还原为半胱氨酸 (Cysteine)，并参与 GSH 的合成。

GPX4 是催化哺乳动物细胞中磷脂氢过氧化物 (PLOOH) 还原的主要酶。GPX4 将谷胱甘肽 (GSH) 转化为氧化型谷胱甘肽 (GSSG)，并将细胞毒性脂质过氧化物 (PL-OOH) 还原为相应的醇 (PL-OH)。因此，GPX4 活性的抑制可导致脂质过氧化物的积累。GPX4 表达下调的细胞对铁死亡更敏感，而 GPX4 表达上调则抑制铁死亡。GSH 在谷胱甘肽过氧化物酶 (GPX) 的作用下减少 ROS 和活性氮。

此外，甲羟戊酸 (MVA) 途径通过调节硒代半胱氨酸 tRNA 的成熟来影响 GPX4 的合成，从而调节铁死亡的发生。

Erastin 作为最经典的铁死亡诱导剂，可抑制胱氨酸输入，影响 GSH 的合成，导致 GPX 活性降低，细胞抗氧化能力下降，脂质 ROS 积累，最终发生氧化损伤和铁死亡。

常用的铁死亡诱导剂 RSL3 直接作用于 GPX4 并抑制其活性，从而降低细胞的抗氧化能力并积累 ROS，导致铁死亡。

脂质过氧化与铁的积累

铁依赖性脂质 ROS 积累与所有途径的铁死亡有关。不受限制的脂质过氧化是铁死亡的标志。

脂代谢与铁死亡相关通路

游离多不饱和脂肪酸是合成脂质信号转导介质的底物，但它们必须被酯化成膜磷脂并被氧化才能传递铁死亡信号。脂氧合酶 (LOX) 和细胞色素 P450 氧化还原酶 (POR) 通过脂质的双氧合启动脂质过氧化。研究表明，Phosphatidyl ethanolamine 是诱导细胞铁死亡的关键磷脂。酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4 (ACSL4) 和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3 (LPCAT3) 参与Phosphatidyl ethanolamine 的生物合成和重构，激活多不饱和脂肪酸并影响其跨膜特性。因此，降低 ACSL4 和 LPCAT3 的表达可减少细胞内脂质过氧化物底物的积累，从而抑制铁死亡。

铁积累 (如增加铁吸收、减少铁储存和限制铁外流)可以促进铁死亡。过量的铁通过至少两种机制促进随后的脂质过氧化：通过铁依赖性 Fenton 反应产生活性氧 (ROS) 以及激活含铁酶。

文章来源于医号湾

转自：“博舜科研”微信公众号

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