Nature 重磅！哈佛团队揭秘抗癌成功的关键竟是它！

以下文章来源于学术经纬 ，作者学术经纬

免疫疗法给很多癌症患者带来了新生，遗憾的是，相同的疗法只在一部分患者身上起效，在另一些患者身上却没有反应。最近，哈佛医学院和丹娜-法伯癌症研究所的科学家们发现，免疫疗法是否能有效发挥抗癌效果，与肠道内的数万亿微生物有着密切关系。

根据他们发表在顶尖学术期刊《自然》上的实验结果，特定的肠道细菌可以影响两种免疫分子 PD-L2 和 RGMb 的活性及其相互作用，最终影响肿瘤小鼠对常见免疫疗法——免疫检查点蛋白 PD-1 抑制剂的反应。这一发现为增强免疫疗法效力、改善患者预后提供了重要线索。

PD-1 可以抑制 T 细胞激活，经常被癌细胞利用，以逃避免疫系统检测和打击。因此，针对 PD-1 的抑制剂目前已被用于多种癌症的治疗。此次研究的两位共同通讯作者 Arlene Sharpe 教授和 Gordon Freeman 教授在肿瘤免疫疗法上做出过卓越贡献，曾与诺奖得主本庶佑教授合作找到了 PD-1 的两个配体 PD-L1 与 PD-L2，并阐明了 PD-1 参与的信号通路。

他们在新研究中发现，有一种过去不知道与癌症有关的分子——抗癌 T 细胞表面的 RGMb，实际上是干扰免疫细胞抗癌的帮凶。「PD-L2 和 RGMb 之间的结合充当了抗癌 T 细胞的刹车，」Sharpe 教授解释，「我们发现，用抗体阻断 PD-L2 或 RGMb 或其相互作用，可以松开刹车，让 T 细胞根除肿瘤。」

此次研究进一步揭示，PD-L2 与 RGMb 的相互作用取决于肠道菌群的组成。

实验中，研究人员把来自癌症患者的肠道菌群移植到小鼠的结肠中。这些患者接受 PD-1 抑制剂的治疗后有些反应良好，有些则没有反应。而不同的小鼠个体在分别获得了他们的肠道菌群后，对免疫疗法也相应产生了相似的应答。

在分析了这两组小鼠的免疫细胞后，研究人员发现参与检测和破坏癌细胞的各种免疫细胞有明显差异，说明肠道菌群的差异影响了免疫细胞的行为，从而改变了对免疫疗法的反应。

例如，对免疫疗法有良好反应的患者，他们的肠道菌群会让抗原呈递细胞（APCs）上的 PD-L2 保持较低水平。相反，对疗法响应不佳的患者，他们的肠道菌群让小鼠的 PD-L2 水平升高，还会让浸润肿瘤的 T 细胞表达更多的 RGMb。

经过鉴定，目前研究人员已找到一种肠道细菌 C. cateniformis 会抑制 PD-L2 水平，促进免疫疗法的抗癌效果。不过，研究人员认为，鉴于人类肠道中细菌种类非常丰富，除此以外肯定还有其他能够调节抗肿瘤免疫力的微生物。

研究作者总结说：「通过这项工作，我们发现了一种全新的方法来观察肠道微生物群，它们不仅影响免疫疗法的效果，而且影响整体的抗肿瘤免疫力。」他们同时指出，肠道菌群等人体微生物或许还有许多其他方式可以影响人体如何对抗肿瘤。

转自：“丁香学术”微信公众号

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