癌症治疗新策略：靶向铁死亡抑制蛋白，促进癌细胞铁死亡

多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。

铁死亡（Ferroptosis）是2012年由哥伦比亚大学 Brent Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。与此同时，细胞中也有多个对抗铁死亡的途径（尤其是癌细胞），例如谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）所介导的通过谷胱甘肽（GSH）特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡。

而在2019年10月，德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心的 Marcus Conrad 团队在 Nature 发表论文【1】，确定了FSP1是一种不依赖谷胱甘肽的新型强效铁死亡抑制因子，通过产生辅酶Q10（CoQ）的抗氧化形式促进癌细胞对铁死亡的抵抗。

诱导铁死亡是治疗难治性癌症的一种很有前途的方法，而CoQ-FSP1通路是一个有潜力的解除癌细胞铁死亡抵抗的有潜力的靶点。

2023年5月12日，加州大学伯克利分校的研究人员在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：Identification of structurally diverse FSP1 inhibitors that sensitize cancer cells to ferroptosis 的研究论文【2】。

该研究鉴定了几种FSP1抑制剂，其中最有效的是铁死亡致敏剂1（FSEN1），FSEN1通过靶向抑制FSP1选择性地使癌细胞对铁死亡敏感，它还能与其他铁死亡诱导剂发挥协同作用，进一步触发铁死亡。

这些发现为促进以FSP1为靶点的诱导铁死亡的癌症治疗策略提供了新的工具，还强调了针对FSP1和其他铁死亡防御途径的组合治疗方案的价值。

诱导铁死亡是治疗难治性癌症的一种很有前途的方法，FSP1通过产生辅酶Q10（CoQ）的抗氧化形式促进癌细胞对铁死亡的抵抗。尽管FSP1在调控铁死亡中发挥着重要作用，但目前还很少有靶向CoQ-FSP1通路的分子工具存在。

在这项最新研究中，研究团队通过一系列化学筛选，确定了几种结构不同的FSP1抑制剂。这些化合物中最有效的是铁死亡致敏剂1（FSEN1），它是一种非竞争性抑制剂，通过靶向抑制FSP1选择性地使癌细胞对铁死亡敏感。此外，合成致死性筛选显示，FSEN1可与包含内过氧化物的铁死亡诱导剂（例如双氢青蒿素）发挥协同作用，引发铁死亡。

这些发现为促进以FSP1为靶点的诱导铁死亡的癌症治疗策略提供了新的工具，还强调了针对FSP1和其他铁死亡防御途径的组合治疗方案的价值。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-019-1707-0/

2. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2023.04.007

转自：“生物世界”微信公众号

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