以下文章来源于北京生物结构前沿研究中心 ，作者肖媛
站在高岸上遥看征程于大海中的行船是愉快的，
站在旷野里仰望洒落夜空的繁星是欣喜的，
但没有什么能比站在科学的高峰之上，俯视来路上的层层迷障与崎岖坎坷更为快乐。
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它能与时间抗衡，与未来竞技，与人类生命力共存。
历史漫漫，未来无限，
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2023年2月16日，比利时哈瑟尔特大学Ilse Dewachter实验室在Cell期刊上发表了题为Hallmarks of neurodegenerative diseases的综述。在这篇综述中，研究者提出了八个NDDs标志的特征：（1）病理性蛋白聚集;（2）突触和神经元网络功能障碍;（3）异常的蛋白质稳态;（4）细胞骨架异常;（5）能量代谢改变;（6）DNA和RNA缺陷;（7）炎症和（8）神经元细胞死亡（图1）。研究者描述了这些特征、它们的生物标志物以及它们的相互作用。
图 1 神经退行性疾病的特征标记
在上节的描述中，我们已经介绍了NDDs的前两个特征标记：（1）病理性蛋白聚集、（2）突触和神经元网络功能障碍。接下来，在本章中，我们将继续对剩下的NDDs特征标记展开详细介绍。
03
异常的蛋白质稳态
许多NDDs中泛素化、聚集的蛋白的积累，以及NDDs聚集物中p62的存在，表明NDDs中蛋白稳态的改变；蛋白积累进一步暗示NDDs中蛋白稳态的异常。泛素—蛋白体系统 (UPS) 和自噬—溶酶体途径 (ALP) 构成维持蛋白质稳态的两个主要细胞机制。UPS主要降解有标记的蛋白质，而ALP则清除蛋白质聚集物和有缺陷的细胞器。UPS和ALP涉及泛素化，以锁定蛋白质进行降解，并由p62 (SQSTM1) 连接，它结合泛素并将靶蛋白锁定到ALP，融合到自噬泡中，最后在溶酶体降解（图2）。它们由饥饿或低能量、低可用成分（即特定氨基酸）的应激条件诱导，在清除细胞膜中受损的蛋白质和细胞器后，为大分子合成和能量底物提供新的成分，突出了它们与其他NDDs特征的相互联系。自噬和溶酶体功能失调与细胞死亡紧密相连，导致神经元死亡。
图 2 p62信号通路与UPS的相互作用，以激活自噬1
与家族性NDDs相关的几个基因在UPS反应中保持着关键功能，这支持了UPS在NDDs中的重要作用。两个UPS组件UBQLN2和VCP的突变是泛素化和蛋白体靶向的核心，与ALS/FTD相关。此外，Parkin（PD相关基因）编码泛素蛋白连接酶，UCHL1与一种罕见的进行性NDDs形式相关，编码泛素羧基末端水解酶，进一步指出UPS在NDDs中的作用。此外，与散发性NDDs相关的蛋白质，如tau、TDP-43、α-synuclein和含polyQ的蛋白质，其聚集会损害UPS的功能，表明它与更常见的NDDs形式有更广泛的联系。热休克蛋白，包括HSP70和HSP90，是促进蛋白质折叠的关键角色，已被证明可以调节折叠错误的Aβ、tau、α-synuclein和TDP-43的周转或稳定。最后，蛋白质聚集与ATP水平下降有关，将蛋白质聚集和神经元能量代谢结合起来，强调了不同NDDs特征之间潜在的加剧作用。
与自噬对神经元健康至关重要相一致的是，一些已知对自噬调节至关重要的atg基因的缺失会导致神经退化。因此，在小鼠中通过敲除Atg7使自噬失活，会导致神经变性和过早死亡，并伴随着聚集蛋白的积累。同样，小鼠出生后神经元缺乏Atg5会导致神经变性和聚集蛋白的积累。分子伴侣介导的自噬也能防止神经元可转移蛋白质组的崩溃，其中包括与AD相关的蛋白质。编码p62蛋白的SQSTM1基因发生突变，该蛋白通过结合泛素并将货物定向到ALP来连接UPS和ALP，引起ALS/FTD病例。与PD相关的基因在自噬、溶酶体功能和内溶酶体运输方面发挥着关键作用，包括几个关键蛋白（即LRRK2、SYNJ1、DNAJC6和DNAJC13[RME-8]），对于控制突触的内吞作用和自噬作用非常重要。(PINK1, Parkin, LRRK2, α-synuclein, Htt, and ataxin 3) 参与自噬、内溶酶体转运和蛋白质降解。ALP也在突触层面发挥作用，促进了突触蛋白质的平衡，从而使突触功能准确。此外，在突触前和突触后的部位已经检测到聚集蛋白，它们可以导致ALP和突触功能的失调。
溶酶体储存障碍 (LSDs) 进一步强调了溶酶体功能障碍在神经变性中的作用（图3）。存在一个大的LSDs家族，由于隐性功能丧失的突变，神经变性是临床疾病表现的一部分。这些早发的神经病态疾病包括Niemann-Pick’s C1型（NPC）和高雪氏病，它们与溶酶体缺陷有关，分别引起胆固醇或脂质平衡的改变。相反，一些与NDDs相关的基因与LSD相关，如GBA（β-葡萄糖苷酶）和GRN（丙种球蛋白），一些与NDDs相关的基因发挥着关键的溶酶体功能。
图 3 自噬途径和疾病相关蛋白的作用部位2
聚集蛋白对ALP功能产生不利影响，而且ALP似乎也在易聚集蛋白的细胞间转移中起作用，类似于前面讨论的朊病毒式传播。例如，吸收tau-seeds和随后的溶酶体破裂后，内溶酶体贩运促进了细胞膜对聚集的tau的接触。此外，α-突触核蛋白-seeds进入细胞对溶酶体功能有破坏作用。
溶酶体和自噬功能障碍与神经元细胞死亡有关，解释了LSD中相关的神经变性。此外，ALP在饥饿条件下被诱导，即在能量或营养物质供应不足时补充营养。ALP是有丝分裂的必要条件，因此也是线粒体功能正常的必要条件，进一步强调了ALP和能量资源之间的紧密联系。此外，蛋白稳态异常和蛋白质聚集导致蛋白失去正常的生理功能，从而阻止了它们在诸如细胞骨架动力学、突触功能和能量平衡等过程中的生理活动。此外，ALP与突触和轴突（功能障碍）密切相关。因此，总的来说，蛋白稳定紊乱可与多种NDDs特征发生负向作用，描绘出几种特征如何共同作用，诱发神经退行性。
04
细胞骨架异常
神经元细胞骨架由三种主要的高分子结构组成，它们相互作用，以其蛋白质组成和直径来区分：（1）基于管蛋白的微管，（2）中间丝（神经丝）和（3）基于肌动蛋白的微丝。这些结构使神经元能够建立、维持和转变其结构，以及促进细胞内货物和线粒体沿其延伸长度的组织和运输，从而支持能量的平衡和突触功能。突触前和突触后结构有专门的动态细胞骨架，以支持其动态功能、结构和高能量需求，作为线粒体的锚定点（微管）和塑性变化的驱动力（肌动蛋白）。轴突运输调节蛋白质、脂质、mRNA和包括线粒体在内的细胞器向突触的运输，从而在神经传递、营养信号和压力反应中发挥关键作用。NDDs与神经元细胞骨架的改变有关，导致信息和货物传输能力的丧失。
在Charcot-Marie-Tooth病 (CMT) 中发现NEFL基因的突变以及在tau病理学中编码微管结合蛋白tau的MAPT的发现，直接证明了细胞骨架功能改变在NDDs中的重要性。此外，许多NDDs含有神经元细胞骨架蛋白的聚集，即tau、肌动蛋白或神经丝。轴突运输和细胞骨架动力学的缺陷已被牵涉到各种NDDs，包括AD、PD、FTD、HD、ALS和SMA等。对于轴突运输机制的几个组成部分，包括驱动蛋白和dynactin，已经确定了与NDDs相关的基因突变。这表明，神经元细胞骨架和相关功能的缺陷，如轴突运输，在NDDs中起着核心作用（图4）。轴突损伤在NDDs中的作用也反映在NDDs中广泛的神经变性中，远端轴突从细胞体中被切断，导致轴突残端材料堆积和轴突细胞骨架的破坏。在SCI中，轴突损伤还与缺血、能量耗竭、兴奋性毒性和炎症有关，进一步推动了神经退行性过程。在SCI的慢性期，会出现轴突垂死回生和Wallerian变性，突出了细胞骨架结构在维持神经元细胞功能和生存方面的重要性。
轴突功能障碍和退化被认为是ALS、MS、TBI和PD以及PNS和眼部疾病中疾病进展的主要因素。在ALS、脊髓-横纹肌萎缩症 (SBMA)、脊髓小脑疾病和周围神经病中，长轴突远端区域的破坏比神经元细胞体的明显变性要早几个月到几年，最终通过逆行变性或垂死的病理过程导致体细胞的变性。在AD和tauopathies中，tau超磷酸化和/或tau失调以及3R/4R tau比率影响了tau与微管的结合，而这又与轴突微管动力学和轴突运输的改变有关。无论这些NDDs中细胞骨架崩溃的机制和程度如何，这一细胞事件很可能通过分子步骤参与到神经变性的过程中，这些分子步骤涉及到轴突有效运输的丧失以及随之而来的囊泡和关键细胞器（如线粒体）的不恰当亚细胞分布，间接影响能量代谢和突触功能，当然也需要考虑突触处的细胞骨架异常。
图 4 神经退行性疾病的细胞内机制及其与轴突运输缺陷的关联3
值得注意的是，在一些NDDs中检测到了神经丝聚集。神经丝聚集在ALS、AD、PD、FTD、SMA、SCA1和其他NDDs中形成了液晶凝胶网络。尽管这些情况下蛋白质聚集的机制仍然大多未知，但中间丝的高度磷酸化似乎是其原因之一。此外，肌动蛋白的聚集在多种NDDs中发生，对突触动力学起着关键作用，很可能促进神经退行性过程的发生。在过去十年中，生物流体中的神经丝蛋白浓度已经成为多种NDDs的有希望的临床生物标志物，包括肌萎缩侧索硬化 (ALS)、多发性硬化 (MS)、创伤性脑损伤 (TBI)、中风和痴呆症，进一步强调细胞骨架缺陷是NDDs的一个普遍特征。
最后，细胞骨架破坏可能与其他NDDs特征相互作用，特别是突触维持功能的丧失和能量代谢的改变、RNA运输、蛋白质聚集和自噬以及神经元死亡。细胞骨架蛋白（包括神经丝和tau）的释放可诱发炎症反应，这可进一步加重现有的细胞骨架缺陷。
05
能量代谢改变
由于神经元是人体高度活跃和能量需求的细胞，能量代谢的缺陷已被证明参与了许多不同的NDDs。ATP是大脑能量代谢的关键分子，可由葡萄糖或乳酸代谢提供燃料，由线粒体中的氧化磷酸化通过电子传递链产生。能量底物（葡萄糖/乳酸）可直接从血流中输送到神经元，或通过星形细胞间接输送。线粒体功能的直接或间接损害参与了几种NDDs的发病过程，可能是由于ATP供应量低，导致神经元中高能量需求过程的功能受损，特别是在突触处，如离子平衡（消耗ATP的膜泵）、钙平衡、细胞骨架动力学和蛋白稳定。此外，线粒体功能障碍可导致氧化应激，因为自由电子释放增加，与氧或氮发生反应，通过活性氧 (ROS) 攻击蛋白质、脂质或核酸而引起大分子损伤。
能量平衡在神经退行性中的作用反映在中风中，兴奋性毒性和能量耗竭共同推动了神经退行性过程。同样，轴突损伤、兴奋性毒性和能量耗竭的共同作用促进了SCI的神经退行性。此外，许多由糖酵解酶、脂质代谢酶或线粒体代谢酶的遗传性缺陷引起的疾病都表现出神经系统功能障碍的症状。一些显示神经系统缺陷的罕见疾病也是由线粒体DNA的突变引起的，这些突变损害了呼吸链蛋白复合物的功能，导致氧利用不良、氧化应激和ATP生成减少（图5）。经典的线粒体综合征源于核基因组的致病性突变，而核基因组编码的线粒体蛋白在包括mtDNA维护在内的一系列过程中发挥着关键作用，出现不同的症状，包括神经系统特征。此外，一些与NDDs相关的基因，特别是PD (Parkin，PINK1) 和CMT (mitofusin2)，已被报道为调节线粒体质量控制途径。
图 5 与人类线粒体疾病相关的基因及其在线粒体功能中的作用4
例如，对临床前模型、患者组织和NDDs患者的研究表明，线粒体功能障碍是AD、HD和ALS发病过程的一部分。包括α-synuclein和tau在内的易聚集蛋白会调节依赖肌动蛋白的线粒体裂变。如上一节所述，影响轴突运输和细胞骨架动态的突变和聚集蛋白会对线粒体运输产生不利影响。虽然在大多数情况下，线粒体功能障碍的起源是未知的，但这些例子表明，NDDs中存在广泛的线粒体问题，对线粒体功能、质量控制或运输产生不利影响。
线粒体损伤或失调对细胞的影响可能是广泛的。例如，线粒体损伤可导致Ca2+平衡紊乱，造成细胞内Ca2+水平升高，Ca2+依赖性酶活性失调，溶酶体酶释放，以及细胞骨架、蛋白质、脂质和DNA降解。线粒体功能受损和对神经元的能量供应减少也会影响关键的生理功能，如通过调节离子通道的离子平衡；影响降解酶的钙平衡；细胞骨架动力学；以及蛋白质和细胞器的降解和生产途径。
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https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01575-6
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