以下文章来源于北京生物结构前沿研究中心 ，作者肖媛
站在高岸上遥看征程于大海中的行船是愉快的，
站在旷野里仰望洒落夜空的繁星是欣喜的，
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它能与时间抗衡，与未来竞技，与人类生命力共存。
历史漫漫，未来无限，
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神经退行性疾病 (neurodegenerative diseases, NDDs)，又称为神经退化性疾病，是一种中枢神经系统 (CNS) 或周围神经系统 (PNS) 神经元丧失的疾病状态, 对全世界数百万人的生活造成不利影响。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。NDDs是由神经元或其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍。NDDs按表型分为两组：一类影响运动，如小脑性共济失调；一类影响记忆以及相关的痴呆症。
2023年2月16日，比利时哈瑟尔特大学Ilse Dewachter实验室在Cell期刊上发表了题为Hallmarks of neurodegenerative diseases的综述。在这篇综述中，研究者提出了八个NDDs标志的特征：（1）病理性蛋白聚集;（2）突触和神经元网络功能障碍;（3）异常的蛋白质稳态;（4）细胞骨架异常;（5）能量代谢改变;（6）DNA和RNA缺陷;（7）炎症和（8）神经元细胞死亡（图1）。研究者描述了这些特征、它们的生物标志物以及它们的相互作用。
图 1 神经退行性疾病的特征标记
研究者描述了这些特征及其在流行的NDDs背景下的证据，包括阿尔茨海默症 (AD)，帕金森 (PD)，原发性蛋白病，额颞叶痴呆 (FTD)，肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS)，突触核蛋白病，亨廷顿病 (HD) 和相关的多谷胺疾病，朊病毒病 (PrD)，创伤性脑损伤 (TBI)，慢性创伤性脑病 (CTE)，中风，脊髓损伤 (SCI)，和多发性硬化症 (MS)。这些特定NDD的流行病学、症状、遗传学和病理特征在早先已经得到了广泛的研究（图2）。在这篇综述中，研究者将NDDs特征定义为：(1) 与NDDs的（罕见）遗传形式有关；(2) 有助于NDDs的散发性形式；(3) 有助于临床前模型和NDDs患者的神经变性和神经元损失；(4) 反映该特征的分子标记发生改变。
图 2 特征聚集蛋白，基因连接和影响大脑区域的NDDs
除了描述这些标志以及这些标志的遗传和生物学证据外，研究者还强调了基础细胞和分子过程的相互关系，以及如何利用体内的生物标志物检测和监测标志。研究者提出，NDDs的神经退行性过程是由多个NDDs特征的综合缺陷导致的，这表明需要多个靶标联合治疗。在这里，我们将分三节对这八个NDDs特征标志以及NDDs整体研究框架展开详细介绍。
01
病理性蛋白聚集
特点蛋白质的聚集是多种NDDs的关键病理标志，通常用于诊断和疾病分类（图1、3）。这些NDDs被归类为蛋白质病，包括AD、PD、原发性蛋白病、FTD、ALS、HD和相关的多谷胺疾病以及PrD等。这些不同NDDs的特征性聚集蛋白、相关基因、症状和受影响的脑区已列出（图2）。值得注意的是，对于许多NDDs来说，在相应脑区发现了与临床结果相关的蛋白聚集物，支持其在NDDs中的致病作用，但需要考虑选择性的神经元易感性（图2）。
图 3 NDDs特征及其位置的示意图
对遗传形式的NDDs相关致病突变进行鉴定，有助于寻找NDDs的致病机制。NDDs相关基因致病突变导致其编码蛋白的聚集增加是多种NDDs的共同特征，支持毒性的功能获得机制。遗传性突变和蛋白聚集增加之间的这种联系已被证明适用于几个基因，包括编码淀粉样前体蛋白 (amyloid precursor protein, APP) (AD)、tau (AD和tauopathies)、PrPC (PrD)、SOD1 (ALS/FTD)、TAR DNA结合蛋白43 (ALS/FTD)、FUS (ALS/FTD) 等。NDDs的致病突变增强了相应特征蛋白的聚集，这表明蛋白聚集在NDDs中具有核心致病作用。此外，在Presenilin 1和2 (PSEN1、PSEN2) 等基因中也发现了NDDs致病突变，但不同的是，这些基因突变并不导致其编码蛋白的聚集，反而增加了NDDs关键蛋白的聚集。另一种功能获得机制是从碱基重复序列中产生聚集二肽重复序列，由重复相关的非ATG (repeat-associated non-ATG, RAN) 翻译产生。在大多数NDDs中，病理性蛋白聚集与症状进展密切相关，而且聚集蛋白会影响关键的神经元功能，这进一步支持毒性的功能获得机制。此外，特征蛋白在细胞的一个部分的聚集会导致其在另一个部分的缺失，从而导致其生理功能的丧失。毒性的功能获得机制和功能丧失机制共同驱动神经退行性。
在PrD中，朊病毒蛋白的错误折叠及其聚集的快速传播已被确定为负责在细胞和脑区之间传播神经退行性变的主要机制。PrD中神经元和网络功能的快速、急剧丧失，驱动了蛋白聚集及其传播，因而作为NDDs的特征标志。这一机制为PrD和其他NDDs提供了一个新的概念。类朊病毒的概念也导致了在NDDs中鉴定了不同的类朊病毒，与蛋白毒性、蛋白聚集和繁殖传播有关。因此，朊病毒样过程被认为是神经退行性变和蛋白质性NDDs特有的病理时空进展的贡献者。
虽然蛋白质聚集在很大程度上与蛋白病性NDD的症状进展相关，但这并不直接意味着成熟的聚集物是主要的毒性元凶。值得注意的是，中间低聚物集合体已被认为是神经毒性的候选物。成熟的纤维状聚集物和低聚物集合体都存在于细胞外或细胞内，在不同类型的细胞和不同的亚细胞位置，这取决于所涉及的蛋白质，使其能够干扰不同的NDDs特征，尽管这些聚集物的确切毒性机制和毒性形式尚未得到明确定义。值得注意的是，蛋白质的聚集并不总是与疾病过程完全相关。例如，对于一些DPRs，与疾病进展的相关性相当弱，而且在一些遗传病例中没有观察到纤维蛋白的聚集。
迄今为止，已经开发了几种具有NDDs诊断价值的蛋白质聚集的特征鲜明的生物标志物检测。例如，淀粉样蛋白-正电子发射断层扫描 (PET) 和脑脊液 (CSF) 中Aβ (Aβ42/Aβ40) 肽的比率，可用于监测AD背景下的淀粉样蛋白沉积。这两种检测方法都能在临床疾病发生前几十年检测到Aβ的聚集。反映淀粉样蛋白在大脑中堆积的其他标记物是CSF和血浆中磷酸化形式的tau蛋白，反映了AD中两种病理过程的联系。重要的是，由于构象上的差异，tau-PET不太适合于原发性蛋白病和继发性非AD 蛋白病，而不适合于AD 蛋白病。对于TDP-43、α-synuclein或朊病毒聚集物，开发具有病理学特异性的经典液体生物标志物更加困难。然而，这些蛋白质可能以类似朊病毒的方式扩散，因此引发了一个想法，如实时振荡诱导转换 (RT-QuIC) 或蛋白质错误折叠循环扩增 (PMCA)，可用于定性检测CSF中蛋白质的病理形式。用RT-QuIC或PMCA分析腰椎CSF中朊病毒蛋白和α-突触蛋白的研究已经发展到临床测试，具有很好的诊断准确性和神经病理学确认。
基于上述证据，蛋白质聚集被认为是蛋白病性NDDs中神经退行性变的一个重要因素。然而，在具有原发性创伤、缺血或炎症成分的NDDs中，蛋白质聚集的作用可能不太明确。这种非蛋白病性疾病包括创伤性脑损伤、CTE、中风、SCI和MS，这些疾病的主要损伤与蛋白聚集没有明显关系。这些NDDs中的蛋白质聚集是一种假定的次要效应，有助于慢性加重阶段。还有一些遗传性NDDs没有观察到蛋白病，如脊髓性肌肉萎缩症 (SMA)、隐性帕金森病和一些遗传性PD病例。因此，不能指定蛋白质聚集在所有NDDs发病机制中的主要作用，但蛋白质聚集可以与NDDs的其他特征一起加速疾病的发展。
02
突触和神经元网络功能障碍
在NDDs中，症状通常反映了特定神经元网络的紊乱和突触障碍，这似乎是许多NDDs神经元丧失之前的早期事件。神经元网络功能需要精确的突触功能，以及对突触稳定和去激活的可控调节。突触功能由神经递质和钙变化、细胞骨架适应、突触前囊泡动力学和突触后信号调节。突触功能需要严格调节线粒体功能和能量供应，以维持钙离子平衡，包括通过膜泵在神经元信号传递期间调整离子梯度。正常的突触功能所需成分的去除和补充也需要能量，这需要严格控制和协调轴突运输、细胞骨架动态、蛋白稳定、脂质和RNA代谢、自噬、和线粒体稳态。此外，星形胶质细胞和小胶质细胞在能量和神经递质的平衡、突触的去激活和稳定方面发挥重要的非细胞自主作用。
有部分研究提供了遗传、临床前和病人来源的证据，这些证据支持突触和神经元网络功能障碍在NDDs中的关键作用。例如，突触功能障碍（即过度兴奋或兴奋性毒性）结合钙平衡障碍和能量消耗在中风中起关键作用。谷氨酸过量的兴奋性毒性导致神经元过度的Ca2+内流，Ca2+的增加导致线粒体功能紊乱和随之而来的能量消耗，以及酶的激活，如钙蛋白酶，导致蛋白质和脂质的降解，生理功能失调，最终导致细胞死亡。神经元过度兴奋和谷氨酸介导的兴奋性毒性也被认为是ALS病因学的重要机制，也可能有助于HD、AD、MS、SCI和TBI的神经退行性过程。此外，在NDDs中聚集的几种蛋白质在突触中发挥生理作用和相关的病理形式诱发突触功能障碍，强调了NDDs特征的相互关联性。除此之外，一些与突触发挥正常功能相关的基因在某些NDDs中发生了突变，导致在NDDs中可能会观察到低活性和超活性突触的组合，造成大脑中神经传递失调的复杂模式。
在AD、PD、HD、FTD、ALS和中风中，NDDs的突触衰竭和功能障碍被描述为神经变性之前的早期事件。例如，AD的突触衰竭和功能障碍发生在神经元损失之前，而过度兴奋性也在不同脑区显示。同样，在帕金森病中，突触和轴突的衰减先于神经元的丧失，在症状出现时，突触功能的丧失超过了多巴胺能神经元的丧失。在HD中也发现症状和突触缺陷先于明显的神经元丧失，进一步支持突触缺陷在NDDs中的作用。致病突变体的表达，如APP、tau、α-synuclein、Htt和各种ALS/FTD基因，在临床前模型中诱发突触和神经元网络功能障碍，并在时空上与早期蛋白聚集，特别是与低聚体聚集有关。各种NDDs蛋白的聚集可发生在突触内，对突触功能产生不利影响。
正常突触功能的重要性进一步体现，在基于神经传递调节的药物治疗后，NDDs的症状得到改善。神经递质调节的一个强有力的例子是使用前体L-DOPA替代PD中丢失的多巴胺信号，这在早期到中度疾病中对恢复运动症状是有时间效果的。
NDDs患者的突触缺陷可通过多种成像方式检测。氟脱氧葡萄糖-PET (FDG-PET) 显示AD的葡萄糖代谢下降，与该疾病的神经元功能下降相一致。此外，最近还开发了一种PET方法，以突触囊泡蛋白2A (SV2A) 为靶点对突触密度进行成像，现在也有针对性的检测方法来测量CSF中突触前、突触和突触后蛋白，在NDDs中都有很好的检测作用。
突触和神经元网络功能障碍与其他NDDs特征密切互动。如上所述，正确的突触和神经元网络功能需要与NDDs标志相关的核心生理过程的正确功能和相互作用。因此，突触功能障碍和兴奋性毒性都与能量代谢缺陷、氧化应激、轴突转运RNA的（局部）蛋白质产生、蛋白质和细胞器降解、细胞骨架动力学和神经元死亡密切相关。相反，突触可能作为细胞功能障碍和死亡的细胞自主启动器，这取决于神经元的脆弱性和恢复性。此外，非细胞自主过程可能导致突触损伤。例如，小胶质细胞的激活可能会导致不适当的突触修剪，可能促进错误折叠的蛋白质在突触的传播，并可能影响对突触功能至关重要的小胶质细胞/星形胶质细胞的相互作用。
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https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01575-6
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