以下文章来源于北京生物结构前沿研究中心 ，作者谭佳鑫
上周发布了哪些“结构”文章？又取得了哪些科研进展？
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2023.4.24~2023.4.30
CNS刊登文章
01
Nature
2023/4/26
1.“De novo design of protein interactions with learned surface fingerprints”
蛋白质之间的物理相互作用对于控制大多数生命过程至关重要。然而，即使在基因组、蛋白质组学和结构数据不断增加的情况下，这种相互作用的分子决定因素仍然很难理解。这种知识空白一直是细胞蛋白质相互作用网络全面理解和合成生物学以及转化应用所必须克服的主要障碍。
来自瑞士洛桑生物工程研究所的Bruno E. Correia课题组和英国牛津大学计算机系的Michael Bronstein课题组合作采用基于蛋白质表面的几何深度学习框架，生成指纹来描述驱动蛋白质相互作用所必需的几何和化学特征。研究者假设这些指纹捕捉到了分子识别的关键方面，代表了计算设计新型蛋白质相互作用的新范式。作为原则性的证明，研究者计算设计了几种全新的蛋白质结合剂，以结合四种蛋白质靶点：SARS-CoV-2 的刺突蛋白、PD-1、PD-L1 和 CTLA-4。其中几种设计经过实验优化，而另一些则纯粹通过计算产生，达到纳摩尔级的亲和力，并通过结构和突变特征表明高度准确的预测。总体而言，本研究的基于表面的方法捕获了分子识别的物理和化学决定因素，为全新设计蛋白质相互作用，更广泛地说，为具有功能的人工蛋白质提供了途径。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05993-x
2023/4/26
2.“Structural basis of BAM-mediated outer membrane β-barrel protein assembly”
外膜结构在革兰氏阴性菌、线粒体和叶绿体中普遍存在，其中包含外膜β桶蛋白（OMPs），这些蛋白质是物质交换的必要门户。已知的所有OMP都共享反平行β链拓扑结构，暗示它们具有共同的进化起源和保守的折叠机制。前期的研究揭示了BAM整合底物的初始阶段，然而，BAM如何完成OMP组装的机制仍不清楚。
来自四川大学华西医院董浩浩与唐晓迪团队，联合浙江大学医学院张兴团队和浙江大学生命科学学院周如鸿团队解析了BAM组装OMP底物EspP的中间结构，展示了OMP组装的后期阶段BAM的顺序构象动力学，这得到了分子动力学模拟的进一步支持。体外和体内突变组装实验揭示了BamA和EspP的功能性残基，用于β桶杂交、闭合和释放。本研究提供了关于OMP组装共同机制的新见解，为以此蛋白复合物为靶点的新型抗菌药物研发提供了重要基础。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05988-8
2023/4/26
3. “Cryptochrome–Timeless structure reveals circadian clock timing mechanisms”
昼夜节律影响许多行为和疾病。它们起源于基因表达的振荡，这是由直接抑制其自身基因转录的抑制蛋白所引起的。果蝇昼夜节律时钟为研究这些过程提供了一个有价值的模型，其中Timeless（Tim）在介导转录抑制因子周期（Per）的核进入方面起着关键作用，而光感受器Cryptochrome（Cry）通过触发Tim在光下的降解来调控时钟。
来自美国康奈尔大学Brian R. Crane课题组通过对Cry-Tim复合物进行冷冻电镜的研究，展示了一个光感受的cryptochrome如何识别其目标。Cry与氨基端Tim Armadillo (ARM) 重复序列的连续核心相互作用，类似于光解酶识别受损DNA的方式，并结合C末端Tim螺旋，使人想起哺乳动物中光不敏感的cryptochrome和它们的partner之间的相互作用。该结构突出了Cry类黄酮辅因子如何发生构象变化，与分子界面上的大规模重排之间的耦合，以及Tim中的磷酸化片段如何通过调节Importin-α的结合和Tim-Per的核进入来影响时钟周期。此外，该结构揭示了Tim的N末端插入到重构的Cry口袋中以替代光释放的自抑制C末端尾巴，从而提供了一个解释长短Tim多态性如何使果蝇适应不同气候的可能性。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06009-4
02
Science
2023/4/27
1.“Bacterial spore germination receptors are nutrient-gated ion channels”
细菌孢子可以抵抗抗生素以及灭菌处理，并可以保持代谢不活跃状态长达数十年，但在有营养物质刺激下，它们可以快速萌发并恢复生长。孢子膜嵌入了广泛保守的受体来检测营养物质，但孢子如何传递这些信号仍不清楚。
来自哈佛医学院微生物系的David Z. Rudner课题组发现这些受体形成寡聚体膜通道。据预测，拓宽通道的突变会在缺乏营养的情况下启动萌发，而使其变窄则可以防止离子释放和对营养物质的萌发反应。在营养生长期间表达具有扩大通道的受体会导致膜电位丧失和细胞死亡，而向表达野生型受体的细胞添加萌发因子则会引发膜去极化。因此，萌发受体作为营养物质门控离子通道，离子释放会启动从休眠状态的退出。本研究提供了研究可能会导致诱导萌发的治疗方法的结构基础，对诱导萌发的探究可以改造病原体，使其易受抗生素攻击，或者阻止退出休眠，直接预防疾病。
原文链接
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg9829
2023/4/27
2. “Csx28 is a membrane pore that enhances CRISPR-Cas13b–dependent antiphage defense”
VI型CRISPR-Cas系统利用RNA引导的核糖核酸酶(RNase) Cas13保护细菌免受病毒攻击，这类系统中的基因可以编码某些被认为是膜蛋白的蛋白质，然而这些膜蛋白在Cas13介导的防御中的确切功能尚不清楚。
来自美国纽约州罗彻斯特大学的Mitchell R. O’Connell课题组的研究表明，VI-B2系统中的Csx28是一种跨膜蛋白，在病毒感染时帮助减缓细胞代谢，增加抗病毒防御。高分辨率冷冻电镜显示Csx28形成八聚体孔状结构。这些Csx28孔在体内定位于内膜。Csx28的体内抗病毒活性需要Cas13b对病毒信使RNA的序列特异性切割，从而导致膜去极化、代谢减慢和抑制持续的病毒感染。本工作提示了Csx28作为下游cas13b依赖性效应蛋白发挥作用的机制，该蛋白使用膜扰动作为抗病毒防御策略。
原文链接
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm1184
03
Cell
2023/4/24
“Structure of Semliki Forest virus in complex with its receptor VLDLR”
塞姆利基森林病毒(SFV)是一种α病毒，在其脊椎动物宿主和昆虫载体感染期间使用极低密度脂蛋白受体(VLDLR)作为受体。介导病毒跨越差异极大的不同物种之间传播的通用受体鲜有报道，病毒与这类受体的结合模式及其介导的跨物种传播机制尚不清楚。
清华大学医学院/北京生物结构前沿中心向烨课题组和中国科学院生物物理研究所章新政课题组合作利用冷冻电镜研究了SFV与VLDLR复合体的结构。研究者发现VLDLR通过其膜远端LDLR class A (LA)重复序列与SFV的多个E1-DIII位点结合。在VLDLR的LA重复序列中，LA3与SFV的结合亲和力最高。高分辨率结构显示LA3通过378 Å2的小表面积与SFV E1-DIII结合，界面的主要相互作用涉及盐桥。与单个LA3的结合相比，LA3周围连续的LA重复序列促进了与SFV的协同结合，在此过程中LAs进行旋转，从而使病毒粒子上多个E1-DIII位点同时发生关键相互作用，使不同宿主的VLDLRs能够与SFV结合。这种结合方式与以往发现的甲病毒受体结合方式完全不同，刷新了关于甲病毒与受体相互作用的认知。
原文链接
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00329-X
2023.4.24~2023.4.30
子刊刊登文章
01
Molecular Cell
4.27
“Structural and functional basis of the universal transcription factor NusG pro-pausing activity in Mycobacterium tuberculosis”
02
Nature Structural & Molecular Biology
4.24
1.“Structural basis for Fc receptor recognition of immunoglobulin M”
4.27
2.“Structural basis for TBP displacement from TATA box DNA by the Swi2/Snf2 ATPase Mot1”
03
Nature Communications
4.24
1.“Structural basis for botulinum neurotoxin E recognition of synaptic vesicle protein 2”
4.25
2. “Low complexity domains of the nucleocapsid protein of SARS-CoV-2 form amyloid fibrils”
4.25
3.“Millisecond cryo-trapping by the spitrobot crystal plunger simplifies time-resolved crystallography”
4.25
4. “Fast, accurate antibody structure prediction from deep learning on massive set of natural antibodies”
4.25
5.“Designed Rubredoxin miniature in a fully artificial electron chain triggered by visible light”
4.25
6.“Dual domain recognition determines SARS-CoV-2 PLpro selectivity for human ISG15 and K48-linked di-ubiquitin”
4.26
7.“Structural analysis of cancer-relevant TCR-CD3 and peptide-MHC complexes by cryoEM”
4.26
8.“Sequence-structure-function relationships in the microbial protein universe”
4.27
9.“Cryo-EM structures of Trypanosoma brucei gambiense ISG65 with human complement C3 and C3b and their roles in alternative pathway restriction”
4.28
10.“Human TRPV1 structure and inhibition by the analgesic SB-366791”
4.29
11.“Recognition of an Ala-rich C-degron by the E3 ligase Pirh2”
4.29
12.“Tethered agonist activated ADGRF1 structure and signalling analysis reveal basis for G protein coupling”
Cell Research
本周无
Science Advances
本周无
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