以下文章来源于公共数据库与孟德尔随机化 ，作者li
2023年4月3日，中国学者在《Clinical Chemistry》（IF=12.167）发表题为：Sex Hormone-Binding Globulin and Risk of Coronary Heart Disease in Men and Women的研究论文。
这项研究纳入了英国生物银行（UKB）前瞻性队列中符合条件的128 322名男性和135 103名基线无CHD的女性的数据，研究了性激素结合球蛋白（SHBG）的循环水平与男性和女性的冠心病风险预测关系。结果表明，较高的循环SHBG水平可直接和独立地预测男性和女性较低的CHD风险。
摘要与主要结果
一、摘要
背景：性激素结合球蛋白（SHBG）水平在冠心病（CHD）的临床风险分层和干预中的作用仍不确定。我们旨在研究循环中的SHBG水平是否能预测男性和女性的CHD风险。
方法：我们调查了英国生物银行（UKB）前瞻性队列中128 322名男性和135 103名基线无CHD的女性的SHBG与发生CHD的风险之间的关系。使用孟德尔随机化（MR）分析估计了未混淆的关联。我们进一步进行了meta分析以整合目前可用的前瞻性证据。CHD事件包括非致命性和致命性心肌梗死和冠状动脉血运重建。
结果：在UKB中，在11.7年的中位随访期间，有10 405名男性和4512名女性患上了CHD。血清中的SHBG水平与男性（SHBG每log nmol/L增加的校正风险比[HR]：0.88 [0.83–0.94]）和女性（HR：0.89 [0.83-0.96]）的CHD风险下降呈单调相关。基于MR的分析表明，SHBG与CHD风险存在因果关系和剂量反应关系。一项来自11项研究的累积meta分析包括216 417名男性和138 282名女性，结果显示，与最高四分位数和最低四分位数相比，男性中较高的SHBG水平与冠心病风险降低有前瞻性：汇总相对风险（RR）0.81（0.74–0.89）和女性（汇总RR：0.86 [0.78–0.94]）。
结论：较高的循环SHBG水平可直接和独立地预测男性和女性较低的CHD风险。SHBG用于CHD风险分层和预测的效用值得进一步研究。
二、研究结果
1.UKB中男性和女性血清SHBG水平与冠心病发生风险的相关性
在11.7年的中位随访期间，128 322名男性（基线时平均年龄为56.1岁）中，10 405名参与者患上了CHD，在135 103名女性（平均年龄为56.4岁）中，4512名参与者患上了CHD。男性的SHBG血清水平低于女性（中位数四分位数范围[IQR]：男性为37.0 [28.1-48.1] nmol/L，女性为56.1 [40.4-75.4] nmol/L）。SHBG水平较高的男性年龄较大，且TT水平较高。相反，SHBG水平较高的女性往往更年轻，并且雌二醇水平较高。SHBG水平较高的男性和女性都更有可能是吸烟者和身体活跃者，并且有较低的BMI和糖尿病、高血压和高脂血症的流行率（表1）。
在完全调整的模型中，较高的SHBG水平与男性（调整后的HR与最高五分位数与最低五分位数相比：0.86 [95% CI，0.79–0.93]，P<0.001）和女性（HR：0.84 [0.75–0.94]，P<0.001）冠心病发生率降低14%相关。非线性分析显示，男性（非线性P=0.62）和女性（非线性P=0.54）血清SHBG水平与冠心病风险呈线性形状关系（图1，A和C）。血清SHBG水平每增加一个log nmol/L单位，男性（校正HR：0.88 [0.83–0.94]）和女性（校正HR：0.89 [0.83–0.96]）发生冠心病的风险会降低（表3）。
2.基于MR的SHBG水平评估与UKB男性和女性冠心病风险
非线性MR分析表明，基因预测SHBG的增加与男性（非线性P=0.73）和女性（非线性P=0.93）CHD风险降低单调相关（图1，B和D）。
线性MR分析显示，基因预测SHBG每增加一个单位，男性（预测OR值：0.75 [0.63–0.89]）和女性（预测OR值：0.69 [0.54–0.89]）的冠心病风险降低（表3）
3.男性和女性SHBG循环水平与冠心病风险相关性的meta分析
在男性（合并RR值：0.81[0.74-0.89]，I2=0%）和女性（合并RR值：0.86[0.78-0.94]，I2=19%）中，SHBG的循环水平与CHD风险降低相关，各研究的估计值没有实质性的异质性（图2，A和C）。
在固定效应模型的meta分析中，UKB的结果占了大部分的比重（男性为80.9%，女性为88.2%）。
累积meta分析显示，如果不纳入UKB数据，SHBG水平与男性冠心病风险降低相关（合并RR值：0.74 [0.59–0.92]），但与女性无关（合并RR值：1.00 [0.77–1.29]）（图2，B和D）
设计与统计学方法
一、研究设计
本研究由3个连续部分组成，旨在阐明SHBG与冠心病风险的性别特异性关联。
1. 我们调查了英国生物银行（UKB）队列中男性和女性血清SHBG水平与冠心病风险之间的前瞻性关联。
2. 我们进行了基于MR的分析，通过利用最近发现的与SHBG相关的性别特异性遗传变异作为工具变量，进一步确定SHBG和冠心病风险水平之间的无混淆关联。
3.我们进行了一项meta分析，以全面评估异质性的来源，并计算汇总统计数据，整合将SHBG与冠心病风险联系起来的现有研究。
二、统计方法
1.使用Cox比例风险模型来估计血清SHBG水平与冠心病风险的性别特异性关联，并调整协变量和血清总睾酮水平。
2.在模型中加入了SHBG的限制性立方样条，在第10、50和90分位数上有3个结点，以探索SHBG和CHD风险之间的非线性关系，用似然比检验估计非线性的P值。
3.敏感性分析
在一系列敏感性分析中，进一步排除了基线时患有糖尿病、高血压或血脂异常的受试者，以及在随访前2年内发生的冠心病病例。在UKB中，只有极少数受试者测量了血清雌二醇水平，因此我们无法在主要分析中考虑雌二醇。为了评估雌二醇对SHBG-CHD关联的影响，我们进行了敏感性分析，对UKB中10 630名男性和29 062名女性的SHBG和雌二醇的测量水平进行了进一步调整。
4.MR分析
（1）线性MR分析
线性MR分析中，使用两阶段最小二乘回归，调整年龄，BMI，评估中心，基因分型批次和前10个基因主成分，以估计基因预测的SHBG对男性和女性冠心病风险的因果效应。
MR分析的结果以基因预测的SHBG水平增加1个单位的CHD预测OR值来表示。
进行一系列的敏感性分析，以测试使用不同的策略是否违反了基于MR的评估的假设。
（2）由于总睾酮（TT）和SHBG之间的相关性，我们使用限制性的GRS进行MR分析，其中删除了激素之间的重叠SNP，并通过进一步调整遗传预测的TT进行多变量MR分析。
（3）我们还通过排除基线上的流行病例来计算HR，以估计遗传预测的SHBG水平和CHD风险之间的关联。
（4）非线性MR分析，使用分数多项式方法来检查性激素和SHBG的遗传预测水平与CHD风险之间的关系形状。非线性使用二次检验进行测试。
（5）双样本MR策略，包括逆方差加权、加权中位数、加权模式和MR-Egger，也提供了一致的结果，表明我们的研究结果是稳健的，不太可能受到多效性或异常值。
5.Meta分析
（1）通过逆方差池法比较SHBG水平的最高和最低四分位数来计算CHD的性别特异性相对风险（RRs）；
（2）将CHD的RRs与固定效应模型合并，并通过检查RR估计值的漏斗图以及使用Cochran Q检验和I2统计来评估各研究的异质性；
（3）进行累积meta分析，以检验证据随时间累积的稳定性和充分性。
6.所有分析均使用R（v3.5.1）和软件包进行，包括meta、MendelianRandom和nlmr，并计算出95%的CI和双侧P值进行统计推理。
转自：“医学论文与统计分析”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
