Nature子刊│3篇！复旦大学丁琛等团队合作对十二指肠癌/食管癌/弥漫性胶质瘤进行蛋白质基因组学表征

十二指肠癌（DC）的亚型很复杂，癌变过程不能很好地表征。

2023年3月29日，复旦大学丁琛、侯英勇及上海交通大学赵健元共同通讯在Nature Communications 发表题为“Comprehensive proteogenomic characterization of early duodenal cancer reveals the carcinogenesis tracks of different subtypes”的研究论文，该研究提供了来自 156名DC患者的438个样本的全面表征，涵盖2种主要亚型和5种罕见亚型。蛋白质基因组学揭示了染色体8q的LYN扩增，通过MAPK信号从上皮内瘤变期传递到浸润肿瘤期发挥作用，并说明DST突变改善十二指肠腺癌阶段的mTOR信号传导。

基于蛋白质组的分析阐明了阶段特异性分子特征和癌变轨迹。高肿瘤突变负荷/免疫浸润中的药物靶向丙氨酰-tRNA合成酶（AARS1）在DC进展中显著增强，并催化多聚ADP-核糖聚合酶（PARP1）的赖氨酸-丙氨酰化，从而降低癌细胞的凋亡，最终促进细胞增殖和肿瘤发生。总之，该研究评估了早期DC的蛋白质基因组景观，并提供了相应治疗靶点的分子特征的见解。

另外，2023年3月25日，复旦大学丁琛、赵健元、侯英勇及周平红共同通讯在Nature Communications 发表题为“Integrative proteogenomic characterization of early esophageal cancer”的研究论文，该研究对来自154名ESCC患者的786个痕量肿瘤样本进行了全面的多组学分析，涵盖9个组织病理学阶段和3个阶段。本研究为ESCC分子机制的理解和治疗靶点的开发提供了见解（点击阅读）。

2023年1月31日，复旦大学丁琛、侯英勇、张晓彪、上海交通大学赵健元共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Proteogenomics of diffuse gliomas reveal molecular subtypes associated with specific therapeutic targets and immune-evasion mechanisms”的研究论文，该研究利用弥漫性胶质瘤的蛋白质基因组学揭示了与特定治疗靶点和免疫逃避机制相关的分子亚型。进一步的分析表明，在T细胞浸润的肿瘤中，较高的EGFR改变频率导致了免疫检查点蛋白PD-L1和CD70的升高（点击阅读）。

小肠癌（SIC）是一种恶性罕见的癌症。DC是SIC最常见的类型（占30%-50%），主要由腺癌、神经内分泌瘤、间质瘤、淋巴瘤四种类型组成。成像的最新进展导致诊断能力的显着提高，并得出结论十二指肠病变的典型亚型，包括两种主要亚型(腺癌(D亚型)和Brunner腺(G亚型))和其他亚型。然而，复杂亚型的具体特征和关联尚未揭示。有趣的是，D亚型通常与G亚型同时发生在一名患者中，而NET/L/P/N/C亚型罕见。然而，不同DC亚型的起源和驱动事件在很大程度上仍然未知。吸烟对肠道环境和各种小肠疾病具有重要影响。然而，烟草使用的贡献需要进一步探讨。

DC的复杂性、肿瘤异质性和低发病率是收集DC样本的挑战。几个基因组数据集已经说明了小肠腺癌的基因组畸变，NET呈现出频繁的突变，并提出了mTOR信号在肿瘤癌变中的作用。然而，基因组畸变对蛋白质组学改变和磷酸化蛋白质组学作用的影响尚不清楚。此外，突变/关键事件的首次发生以及DC癌变过程中的相关影响知之甚少。

在DC进展中，其形态特征很复杂，特别是对于两个主要亚型（D和G亚型）。由于D 亚型散发性质和位于十二指肠第二部分的后壁或侧壁上，遵循结直肠癌（CRC）从腺瘤（T1 期）到腺癌的过渡模式。G亚型表现出高度异型增生的特征，并从正常（N-G）转变为增生（H-G）和腺瘤（A-G）。处于DC进展不同（亚）阶段的患者的风险是多种多样的。

对于 LGIN分期的患者，5年累积最终进展为HGIN或腺癌的概率不超过 50%。而HGIN 在病理学上通常进展为腺癌（>90%），应考虑进行监测。DC癌变过程中的不同阶段与病变大小和对相应层的浸润相关并且需要独特的手术策略。因此，揭示DC癌变过程中的关键事件，探索DC进展的病理机制及相应的靶向治疗至关重要。然而，DC进展中病变（亚）阶段的分子特征尚不清楚。

一般来说，DC在临床上治疗CRC的方式相似，例如帕尼单抗对抗EGFR。然而，与结直肠癌CRC相比，DC 患者的5年生存率更差。其发病率的增加和不明确的特征，以及不明确的恶性潜能需要DC临床策略的具体管理。此外，DC的靶向药物仍然缺乏。因此，迫切需要精确的策略和特定的DC药物候选药物。

概述了基因组学、蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析的实验设计和样本数量（图源自Nature Communications ）

该研究展示了从156名患者不同阶段的早期DC（EDC）的438个样品的全面蛋白质基因组学表征。样本库几乎涵盖了DC的所有阶段，包括2个主要（D/G 亚型）和 5个罕见（NET/L/P/N/C 亚型）病理亚型，具有从DC早期到晚期的23个特定亚阶段。全面的多组学分析揭示了阶段特异性分子特征，阐明了阶段传递中的关键事件，并确定了四个免疫集群。此外，该研究提出了AARS1在DC进展中的潜在功能，促进了这种罕见消化道癌症的基础和转化研究。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-37221-5

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！