Circulation | 天津医科大学张栩/朱毅合作揭示铁死亡在心肌缺血-再灌注损伤起重要作用

心肌缺血-再灌注(I/R)损伤导致心功能障碍、心肌细胞损失和心肌纤维化。预防细胞死亡是I/R损伤后保护心功能的重要手段。再灌注过程可导致多种类型的心肌细胞死亡，包括坏死、凋亡、自噬和铁死亡。然而，心肌细胞再灌注损伤后各种模式的细胞死亡发生的时间点和铁死亡调控机制尚不清楚。

2023年3月29日，天津医科大学张栩及朱毅共同通讯在Circulation （IF=40）在线发表题为“Alox15/15-HpETE Aggravates Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury by Promoting Cardiomyocyte Ferroptosis”的研究论文，该研究表明Alox15/15-HpETE通过促进心肌细胞铁死亡加重心肌缺血-再灌注损伤。该研究发现细胞凋亡和坏死发生在I/R损伤的早期，铁死亡是延长再灌注过程中细胞死亡的主要形式。代谢组学分析显示，Alox15代谢物积聚在铁死亡性心肌细胞中。该研究发现Alox15的表达在左心室缝线以下的损伤区和心肌细胞共定位处特异性增加。

小鼠心肌特异性敲除Alox15可减轻I/R损伤并恢复心功能。氢过氧二十碳烯酸(15-HpETE)，一种由Alox15从花生四烯酸衍生的中间代谢物，被确定为心肌细胞铁死亡的触发物。该研究发现15-HpETE促进Pgc1α与泛素连接酶无名指蛋白34的结合，导致其泛素依赖性降解。因此，观察到线粒体生物发生减弱和线粒体形态异常。Alox15特异性抑制剂ML351可提高Pgc1α蛋白水平，抑制心肌细胞铁死亡，保护受损心肌，促进心功能恢复。

在世界范围内，心肌梗死是导致死亡的主要原因之一。急性心肌梗死患者采用溶栓治疗或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)及时有效地进行心肌再灌注治疗，以改善急性心肌缺血损伤和限制梗死面积。然而，再灌注可引起心肌损伤，这种现象被称为心肌梗死-再灌注(I/R)损伤。再灌注可导致多种类型的心肌细胞死亡，包括坏死、凋亡、自噬和铁死亡。然而，再灌注损伤后各种模式细胞死亡发生的时间点尚不清楚。抑制心肌细胞死亡对保护再灌注后心脏功能至关重要。

铁死亡是一种不同于细胞凋亡、坏死和自噬的新型铁依赖性程序性细胞死亡。发生铁死亡的细胞线粒体数量减少，线粒体形态特殊，主要表现为膜密度增加，嵴数量减少。脂氧合酶(LOX)参与脂质过氧化，是铁死亡的直接驱动因素。在心肌I/R损伤动物模型中，铁死亡抑制剂和铁螯合剂可减小梗死面积，缓解心肌纤维化。在最近的一项研究中，LOX抑制剂有效地改善了I/R损伤后的心功能。然而，LOX是否参与I/R诱导的心肌细胞铁死亡的调控尚不清楚。

铁死亡是缺血-再灌注(I/R)后中长期细胞死亡的主要形式（图源自Circulation ）

LOX家族酶是催化多不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸酰基双氧化的双氧化酶。一般认为LOXs通过直接氧化磷脂酰乙醇胺中的花生四烯酰和肾上腺酰来触发铁死亡。然而，哺乳动物LOX优先催化细胞中游离脂肪酸的双重氧化，LOX产生的花生四烯酸(AA)衍生的类二十烷酸是重要的脂质信号介质。在AA代谢级联中，AA首先被LOXs转化为氢过氧二十碳四烯酸(HpETEs)，然后经历随后的代谢步骤，产生羟二十碳四烯酸(HETEs)、白三烯和脂素。然而，这些类二十烷类化合物是否与铁死亡有关尚不清楚。

该研究发现了I/R诱导的心脏损伤后心肌细胞明显的铁死亡现象。Alox15及其代谢产物15-HpETE是引发铁死亡的关键因素。在机制上，15-HpETE促进Pgc1α与泛素连接酶RNF34的结合，从而促进其降解并减弱线粒体生物发生，最终导致线粒体脂质过氧化水平升高，功能障碍和形态异常。同时，心肌细胞表现出铁死亡特有的模式。对小鼠进行Alox15敲除或给予Alox15特异性酶活性抑制剂ML351可显著改善再灌注损伤后的心功能和纤维化。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060257

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