Cell Discov | 上海交通大学范先群/贾仁兵/柴佩韦发现核PD-L1促进EGR1介导的血管生成并加速肿瘤生成

靶向程序性细胞死亡蛋白配体1 (PD-L1)仍然是癌症中最重要的免疫疗法之一。PD-L1已在多种恶性肿瘤的细胞核中被检测到，发挥独立于免疫检查点调节的致癌作用。然而，核PD-L1 (nPD-L1)的调节功能尚不完全清楚。

2023年3月28日，上海交通大学范先群、贾仁兵及柴佩韦共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Nuclear PD-L1 promotes EGR1-mediated angiogenesis and accelerates tumorigenesis”的研究论文，该研究表明核PD-L1促进EGR1介导的血管生成并加速肿瘤生成。该研究报道了nPD-L1是一种内源性的癌症血管生成加速器。首先，作者发现葡萄膜黑色素瘤样本的细胞核内分布着大量的PD-L1，这与不利的结果有关。此外，在体内和体外实验中，nPD-L1缺陷细胞促进血管生成的能力大大减弱。

机制上，nPD-L1促进p-STAT3结合到早期生长反应启动子-1 (EGR1)，导致EGR1介导的血管生成的激活。在治疗上，组蛋白去乙酰化酶2的抑制恢复了PD-L1的正常乙酰化水平，阻止其核易位，从而减弱肿瘤血管生成。总之，该研究揭示了PD-L1在恶性肿瘤中促进血管生成，并通过阻断异常PD-L1核易位为肿瘤治疗提供了一种新的抗血管化策略。

程序性死亡配体1 (PD-L1)在多种癌细胞和多种免疫细胞中表达，是最重要的免疫抑制分子之一。PD-L1与T细胞上的PD-1相互作用，关闭针对宿主细胞的免疫反应，以避免生理条件下的自身免疫性疾病。然而，在许多癌症中，癌细胞上上调的PD-L1会劫持这一系统，并抑制肿瘤微环境中T细胞的激活，从而导致肿瘤发生过程中的免疫逃逸。对PD1/PD-L1相互作用的选择性抑制有望维持宿主防御系统，并有助于根除癌症。

尽管PD1/PD-L1抑制剂在皮肤黑色素瘤和粘膜黑色素瘤中取得了成功，但抗PD1/PD-L1在葡萄膜黑色素瘤(UM)中的反应相当有限，UM是成人最常见和最致命的眼内恶性肿瘤。尽管大多数UM病例在肿瘤中表现为PD-L1阳性信号，但大量临床研究表明UM患者对抗PD1 /PD-L1治疗具有耐药性。缺乏对抗PD1 /PDL1耐药的深入了解，不可避免地阻碍了UM患者免疫治疗的发展。

PD-L1在UM中促血管生成机制示意图（图源自Cell Discovery ）

有趣的是，PD-L1是一种多功能分子，可以被转移到细胞核中，对常见的抗PD1 /PD-L1疗法产生耐药性。nPD-L1起着独立于免疫检查点调节的致癌作用。例如，nPD-L1通过控制适当的姐妹染色单体的凝聚和分离来促进三阴性乳腺癌的生长。此外，膜PD-L2的组蛋白去乙酰化酶2（HDAC1）依赖性脱乙酰促进其核易位，调节乳腺癌和结肠癌的免疫应答。此外，p-STAT3促进nPD-L1易位，促进乳腺癌在低氧应激下的凋亡-焦亡切换。这些发现强调了nPD-L1的致癌功能；然而，PD-L1在血管生成调控中的作用却鲜有报道。

总之，该研究解开了PD-1/PD-L1阻断在UM中令人失望的疗效之谜。作者还将血管生成和免疫抑制连接起来，这为PD-L1在肿瘤发生中的调节提供了新的理解。鉴于HDAC2介导的PD-L1去乙酰化增强了其核易位，UM患者可能受益于PD-1/PD-L1阻断和HDACi联合治疗。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00521-7

转自：“iNature”微信公众号

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