Gut | 南京大学王守宇/邹晓平/王雷合作发现早期胃贲门腺癌恶性进展的调控新机制

早期胃贲门腺癌(EGCA)是一种高度异质性的癌症，对其分类和恶性进展的认识有限。

2023年3月29日，南京大学王守宇、邹晓平及王雷共同通讯在Gut（IF=32）在线发表题为“NNMT enriches for AQP5+ cancer stem cells to drive malignant progression in early gastric cardia adenocarcinoma”的研究论文，该研究表明NNMT富集AQP5+癌症干细胞促进早期胃贲门腺癌恶性进展。对上皮细胞的综合分析显示，在恶性上皮亚群中很少检测到主细胞、壁细胞和肠内分泌细胞，而在恶性进展中以腺体和腺坑粘液细胞和AQP5+干细胞为主。功能富集分析表明，WNT和NF-κB信号通路在转化过程中被激活。对异质恶性细胞的聚类分析显示，NNMT介导的烟酰胺代谢在胃粘蛋白表型细胞群中富集，这与肿瘤起始和炎症诱导的血管生成有关。

NNMT在贲门腺癌恶性发展过程中表达水平逐渐升高，与预后不良有关。在机制上，NNMT通过消耗S-腺苷蛋氨酸催化烟酰胺转化为1-甲基烟酰胺，导致H3K27三甲基化(H3K27me3)减少，然后激活WNT信号通路，在EGCA恶性进展中维持AQP5+干细胞的干性。该研究扩展了对EGCA异质性的理解，并确定了功能性NNMT+/AQP5+人群可能推动EGCA的恶性进展，并可用于早期诊断和治疗。

解剖上，胃腺癌可分为胃近端(贲门)腺癌和胃远端(非贲门)腺癌，其危险因素和临床特点不同。与内镜下粘膜下剥离和幽门螺杆菌(Hp)根除导致非贲门胃腺癌发病率下降不同，贲门胃腺癌(GCA)发病率逐渐升高。GCA在中国人群中比在日本和大多数其他民族人群中普遍得多，在单中心研究中占胃腺癌切除术病例的23.2%。GCA发生于胃食管交界处以下的胃近端狭窄区域，经标准治疗后5年生存率为16%-32.3%。然而，目前尚无成熟的体内外模型，这极大地阻碍了对GCA发病机制的探索。

形态学异质性已被认为是预后分类系统的基础。然而，这些分类系统的临床应用有限。随后，癌症基因组图谱(TCGA)项目提出了一种分子分类方法，将胃腺癌分为EB病毒(EBV)亚型、微卫星不稳定(MSI)亚型、基因组稳定(GS)亚型和染色体不稳定(CIN)亚型。GCA被确定为一种CIN亚型癌症，与Lauren肠型相似，TP53突变和受体酪氨酸激酶RAS激活丰富。此外，最近的黏蛋白免疫组化(IHC)检查将胃腺癌分为胃黏蛋白表型(标记为MUC5AC或MUC6)和肠黏蛋白表型(标记为MUC2或CD10)。这些分类体系极大地提高了胃腺癌的临床诊断和治疗水平。然而，由于心脏独特的解剖位置和其细胞组成的异质性，迫切需要描绘一个分子景观，可以指导GCA患者的治疗决策。

非恶性和早期恶性贲门组织的单细胞图谱（图源自Gut ）

在单细胞分辨率下已经初步勾画出胃不同区域的细胞谱系。谱系追踪显示，ATP4A+和ATP4B+顶叶细胞特异性定位于体腺颈部，而不是胃窦和幽门腺。目前的研究表明，Lgr5+、Axin2+和AQP5+干细胞也被称为肿瘤起始细胞，它们富集于胃窦腺的峡部和基底区，以及具有大量Sox2标记、Lrig1标记和Mist1标记细胞群的体腺中。然而，迄今为止，贲门腺细胞谱系的特征仍不清楚。因此，迫切需要对GCA中单个细胞的表达进行全面、系统的分析。

该研究生成了来自14个内镜活检的95551个细胞的单细胞转录组图谱，包括低级别胃上皮内瘤变(LGIN)、早期良好/中等/低分化GCA (EGCA)(分别为WGCA、MGCA和PGCA)和邻近的非恶性样本。该研究为EGCA的恶性进展和异质性提供了无与伦比的见解，对早期诊断和治疗具有意义。

南京大学医学院附属鼓楼医院消化内科王章定博士，安徽医科大学第一附属医院王强教授，南京大学医学院博士生陈晨、赵肖涯和南京医科大学附属淮安第一医院王宏刚主任为本论文的共同第一作者；南京大学医学院王守宇教授，南京大学医学院附属泰康仙林鼓楼医院邹晓平教授，南京大学医学院附属鼓楼医院王雷教授、徐桂芳教授为本论文的共同通讯作者。该论文还得到了安徽医科大学第一附属医院孙倍成教授，复旦大学周兆才教授以及南京大学闫超教授的指导和帮助。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2023/03/28/gutjnl-2022-328408

转自：“iNature”微信公众号

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