Immunity | 北京大学夏朋延等团队合作发现孤儿受体Nur77结合细胞质LPS激活非典型的NLRP3炎性小体

小鼠caspase-11或人caspase-4对脂多糖(LPS)的细胞内感知启动了蛋白酶级联，称为非典型炎症小体，导致gasdermin D (GSDMD)处理和随后的NLRP3炎症小体激活。

2023年3月30日，北京大学夏朋延及中国科学院微生物所王硕共同通讯在Immunity（IF=43）在线发表题为“The orphan receptor Nur77 binds cytoplasmic LPS to activate the non-canonical NLRP3 inflammasome”的研究论文，该研究表明孤儿受体Nur77结合细胞质LPS激活非典型的NLRP3炎性小体。通过生化筛选识别细胞内LPS附加传感器的研究中，作者在巨噬细胞裂解物中鉴定出核孤受体Nur77作为LPS结合蛋白。Nr4a1-/-巨噬细胞表现出NLRP3炎症小体激活受损，但不包括caspase-11。

生化图谱显示，Nur77直接通过其C端结构域与LPS结合。酵母双杂交试验确定NLRP3是Nur77的结合伴侣。Nur77和NLRP3之间的关联需要LPS和dsDNA的存在。dsDNA的来源是线粒体，需要形成gasdermin-D孔。在体内，Nur77缺失改善了宿主对内毒素的反应。因此，Nur77作为细胞内LPS传感器，结合线粒体DNA和LPS激活非典型的NLRP3炎性小体。

炎症小体是一种大分子蛋白质复合物，当细胞遇到病原体或无菌损伤时，控制一系列炎症相关蛋白的加工，如gasdermin D (GSDMD)和白细胞介素(IL)-1β。NLRP3炎性小体广泛表达，可被各种刺激激活。NLRP3炎性小体可以通过不同的途径起作用。典型通路需要两个信号来完全激活炎症小体：第一个信号增加炎症相关基因的表达，第二个信号开始NLRP3炎症小体机制的组装。另一种途径需要Toll样受体4 (TLR4)信号通路来启动人单核细胞中的NLRP3炎性小体激活。当小鼠caspase-11或人类对应的caspase-4检测到细胞质中的脂多糖(LPS)时，NLRP3炎症小体也可以被激活；这是炎症小体激活的非典型途径。

Caspase-11引发非典型炎症小体信号。细胞质caspase-11与脂多糖的组成部分脂质A直接结合，与酰基侧链的数量无关。寡聚的caspase-11自身裂解被激活。完全激活的caspase-11裂解GSDMD诱导焦亡。此外，GSDMD还可以诱导NLRP3炎症小体的激活，从而介导IL-1β的成熟。非典型NLRP3炎性小体被激活的机制有几种。例如，由GSDMD N端形成的膜孔导致钾外排，从而激活NLRP3炎性小体。在急性肾病中，caspase-11对Pannexin-1的切割也导致ATP外排和NLRP3炎性小体的激活。此外，低浓度的LPS和细菌mRNA促进caspase-11与NLRP3之间的联系，并激活NLRP3炎症小体。

机理模式图（图源自Immunity ）

该研究确定了Nur77，这是一种孤儿核受体，控制着参与各种生理条件的许多基因的转录。在LPS激发时，Nur77结合LPS和线粒体DNA从线粒体膜上的GSDMD孔释放；Nur77随后结合NLRP3并促进NLRP3炎症小体的寡聚化和活化。Nur77缺失对典型NLRP3炎症小体的激活影响有限，但取消了非典型NLRP3炎症小体的激活。因此，Nur77桥接caspase-11的激活和NLRP3炎症小体的下游形成，并可能为炎症性疾病和败血症的治疗提供靶点。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00123-1

转自：“iNature”微信公众号

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