内皮-间质转化 (EndoMT) 是内皮细胞失去内皮特性并采用间充质样表型的过程，是心脏纤维化的关键因素。内皮细胞的表型可塑性可以通过代谢途径的改变错综复杂地形成，但内皮细胞如何调节细胞代谢以驱动 EndoMT 尚不完全清楚。
2022年9月1日，中国药科大学李萍及杨华共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Suppression of PFKFB3-driven glycolysis restrains endothelial-to-mesenchymal transition and fibrotic response”的研究论文，该研究通过触发异常糖酵解和损害线粒体呼吸，将 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase 3 (PFKFB3) 确定为 EndoMT 的关键驱动因素。丹酚酸 C (SAC) 是一种源自丹参的酚类化合物，对 PFKFB3 的药理抑制作用可减弱 EndoMT 和纤维化反应。PFKFB3 单倍体缺陷概括了 SAC 的抗 EndoMT 作用，而 PFKFB3 过表达增加了 EndoMT 的幅度并加剧了心脏纤维化。
从机制上讲，PFKFB3 驱动的糖酵解通过劫持磷酸戊糖途径中的葡萄糖通量来损害细胞质烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（还原形式，NADPH）的产生。线粒体 NADPH 通过异柠檬酸/α-酮戊二酸穿梭外流补充细胞质 NADPH 池，但同时通过阻碍线粒体铁硫簇生物合成损害线粒体呼吸。SAC 通过加速其降解来破坏 PFKFB3 的稳定性，从而维持内皮细胞的代谢稳态，这是其抗 EndoMT 作用的基础。总之，这些发现首次确定了 PFKFB3 通过驱动内皮细胞中的异常糖酵解在触发 EndoMT 中的关键作用，并且还强调了 PFKFB3（与 SAC 或其他 PFKFB3 抑制剂）通过代谢调节对抗 EndoMT 相关纤维化反应的药理学干预的治疗潜力。
另外，2021年6月28日，中国药科大学齐炼文，张蕾及李萍共同通讯在European Heart Journal （IF=36）在线发表题为“DUSP26 induces aortic valve calcification by antagonizing MDM2-mediated ubiquitination of DPP4 in human valvular interstitial cells”的研究论文，该研究发现神经氨酸酶 1 (NEU1) 在小鼠和大鼠肥厚的心脏中高度表达，与健康对照 (n = 7) 相比，肥厚型心肌病患者 (n = 7) 证实了这种升高。总之，这项工作将 NEU1 确定为心脏肥大的关键驱动因素，并且抑制 NEU1 为心血管疾病的治疗开辟了一个全新的领域（点击阅读）。
以瘢痕组织过度产生和沉积为特征的心脏纤维化通常是高血压和缺血性心脏病等疾病的结果。肌成纤维细胞通过促进过度细胞外基质的沉积和组织重塑来代表心脏纤维化的主要贡献者。尽管常驻心脏成纤维细胞构成纤维化疾病期间活化的肌成纤维细胞的主要来源，但它们也可以通过称为内皮-间质转化 (EndoMT) 的过程从内皮细胞 (EC) 中获得。一旦进入 EndoMT 过程，ECs 被重新编程以减少内皮特异性蛋白的表达，同时通过表达 α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 并分泌纤连蛋白和纤维状胶原蛋白，启动纤维化反应，从而获得间充质特异性表型。EndoMT 的干预可能为治疗益处提供有希望的途径，但迄今为止仍然缺乏有效的治疗方法。
尽管静止的 ECs 暴露于血管中的高氧水平，但它们的代谢是糖酵解上瘾的，因为三磷酸腺苷 (ATP) 主要由氧充足条件下的糖酵解产生。依靠糖酵解，ECs 为持续的血管生长提供代谢支持，最近的一项研究观察到，在肾纤维化期间，增强的糖酵解驱动肾毛细血管 ECs 中的 EndoMT。此外，众所周知，糖酵解在纤维化反应中起着至关重要的作用，因为葡萄糖代谢可以为合成代谢过程提供能量，并为胶原蛋白的产生提供基础。这类似于在癌症中观察到的 Warburg 效应，其中癌细胞优先利用有氧糖酵解产生 ATP 并提供碳以促进增殖，即使在富氧环境中也是如此。
6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase 3 (PFKFB3) 是一种代谢酶，可产生果糖 2,6-二磷酸 (F-2,6-BP)，它作为糖酵解酶磷酸果糖激酶-1 (PFK-1) 的有效变构激活剂以维持糖酵解。糖酵解驱动血管生成，证据表明 PFKFB3 在操纵内皮表型转变中的重要作用。PFKFB3 抑制通过减少内皮增殖和迁移来阻断病理性血管生成。此外，PFKFB3 的抑制被证明可以使增殖的 ECs 变得静止以维持表型稳态。尽管围绕 PFKFB3 的大多数发现是在血管出芽的操纵中观察到的，但考虑到 EC 主要依赖糖酵解来支持细胞生长和分化的现象，这些事件也表明 PFKFB3 在控制 EndoMT 中的潜在作用。
除了糖酵解之外，EC 还通过将糖酵解中间体转移到合成代谢副途径（例如磷酸戊糖途径 (PPP)）来消耗葡萄糖用于生物质合成。PPP 在葡萄糖代谢的第一个承诺步骤从糖酵解分支，以产生合成代谢和氧化还原稳态所需的生物量和还原当量（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，还原形式，NADPH）。显示抑制 PPP 的速率控制酶会损害 EC 生长和血管出芽。由于糖酵解和 PPP 途径都竞争性消耗 6-磷酸葡萄糖 (G-6-P) 作为代谢底物，因此 PPP 途径的代谢通量可能受到不同糖酵解方式的影响，反之亦然。
事实上，抑制丙酮酸激酶 M2（一种糖酵解的限速酶）可以将葡萄糖通量转移到 PPP 中以增强细胞抗氧化反应，这主要是由于 NADPH 产生增加。除了糖酵解和 PPP，线粒体氧化也参与了 EndoMT 的进展，但这些代谢过程之间的相互联系很少被讨论。此外，在 EndoMT 的情况下，ECs 的代谢状态是否以及如何影响细胞增殖和分化是一个需要研究的重要问题。
丹酚酸 C (SAC) 是一种源自丹参的酚类成分，已在临床上用于治疗心血管和纤维化疾病。据报道，丹酚酸通过抑制炎症和氧化应激来限制内皮通透性并抑制血管重塑，从而有助于改善不同疾病环境中的内皮功能障碍。最近的研究表明，丹酚酸可阻断转化生长因子-β1 (TGF-β1) 和活性氧 (ROS) 信号级联反应，以保护肺动脉 EC 免受间充质转化。但丹酚酸是否以及如何通过代谢调节影响 EndoMT 的进展仍然难以捉摸。
在这里，该研究通过触发异常的糖酵解/线粒体代谢和破坏细胞内 NADPH 分布，将 PFKFB3 确定为 EndoMT 的关键驱动因素。SAC 破坏 PFKFB3 蛋白稳定性，将葡萄糖通量从糖酵解重新分配到 PPP ，恢复 NADPH 丰度并维持线粒体呼吸活动。这些结果表明，维持 ECs 中的代谢稳态可能是一种通过靶向 EndoMT 来指定抗纤维化治疗的可行策略。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01097-6
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