Blood（IF=25）| 山东大学侯宇等发现低剂量地西他滨在免疫性血小板减少症中调节髓源性抑制细胞适应性

髓源性抑制细胞 (MDSCs) 是异质的未成熟细胞和适应性免疫的天然抑制剂。MDSC 的代谢适应性是其对效应 T 细胞的抑制活性的基础。之前的研究表明，与健康对照组相比，ITP 患者的 MDSC 数量和抑制功能受损。

2022年8月29日，山东大学侯宇作为通讯作者在Blood（IF=25）在线发表题为“Low-dose decitabine modulates myeloid-derived suppressor cell fitness via LKB1 in immune thrombocytopenia”的研究论文，该研究在体外和体内分析了地西他滨对 ITP 患者 MDSC 的影响。该研究发现低剂量地西他滨促进了MDSCs的生成，增强了它们的有氧代谢和免疫抑制功能。在 ITP 患者的 MDSC 中发现肝激酶 1 (LKB1) 的低表达，这通过地西他滨治疗得到纠正。LKB1 shRNA 转染有效阻断了 MDSCs 的功能，几乎抵消了地西他滨对受损 MDSCs 的增强作用。随后，将抗 CD61 免疫致敏脾细胞转移到严重联合免疫缺陷小鼠 (SCID) 中以在小鼠模型中诱导 ITP。

与 PBS 调节的 MDSC 相比，地西他滨调节的 MDSC 的被动转移显著提高了血小板计数。然而，当将 LKB1 shRNA 转染的 MDSC 转移到 SCID 小鼠体内时，地西他滨在减轻血小板减少症方面的治疗效果被淬火了。总之，该研究表明MDSCs有氧代谢受损参与了ITP的发病机制，而地西他滨对MDSC代谢的调节作用有助于改善其免疫抑制功能。这为低剂量地西他滨在 ITP 患者中引起的持续缓解提供了可能的机制。

免疫性血小板减少症 (ITP) 是一种常见的、多方面的自身免疫性出血性疾病，其特征是由于血小板破坏增加和血小板生成受损导致的持续性血小板减少症。近年来，治疗已针对个体患者和疾病的不同阶段，越来越重视优化与健康相关的生活质量（HRQoL）。免疫稳态的丧失，包括免疫效应细胞的过度激活和免疫调节细胞的功能受损，是其发病机制的关键。T 细胞和树突状细胞是导致 ITP 启动和持续的驱动细胞。失调的 T 细胞导致自我耐受机制的崩溃，并允许产生抗血小板自身抗体。髓源性抑制细胞 (MDSCs) 是免疫抑制性未成熟的先天免疫细胞，来源于髓系祖细胞。它们抑制T细胞增殖和活化，促进T调节细胞（Treg）募集和扩增，抑制B细胞增殖和功能，其免疫抑制功能是基于正常的脂肪酸氧化。在之前的研究中，大剂量地塞米松通过 ITP 中的 Ets1 纠正了 MDSC 功能障碍。然而，ITP 对皮质类固醇的持续反应率似乎相对较低，一些患者发展为慢性/难治性 ITP。地西他滨是一种低甲基化剂，在低剂量时可促进细胞分化，对骨髓增生异常综合征和移植后血小板减少症中血小板生成的增加具有有利作用。免疫细胞中甲基化平衡的破坏导致 ITP 基因表达异常，从而导致免疫调节的丧失。一项多中心前瞻性临床研究证实，小剂量地西他滨治疗复发、难治性ITP患者耐受性良好，总有效率约50%，部分患者达到1年以上的长期疗效。低剂量地西他滨通过降低巨核细胞的 TRAIL 启动子区域的甲基化显著增加成熟多倍体巨核细胞的数量，从而促进血小板生成并表现出长期的临床疗效。地西他滨可通过调节 Treg 细胞和抑制 STAT3 激活，增强其在 ITP 中的免疫抑制功能，以及通过 PD-1 通路限制细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTLs) 对自体血小板的细胞毒性来调节 ITP 中的免疫反应。然而，目前尚不清楚地西他滨是否可以调节 ITP 中 MDSCs 的代谢和抑制活性。

肝激酶 B1 (LKB1) 是一种肿瘤抑制基因，编码丝氨酸 STK11/LKB1，在调节细胞生长、极性和能量代谢中起重要作用。它位于 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 的上游，AMPK 是一种能促进氧化代谢的能量感应分子。LKB1 信号通路在连接免疫细胞中的代谢平衡和功能稳态方面发挥着重要作用。

LKB1 是 T 细胞脂质代谢的关键调节因子，参与抑制活性、免疫稳态和调节的最佳编程。LKB1缺乏会干扰Treg细胞的正常存活和线粒体代谢，抑制三羧酸循环和脂肪酸氧化，导致细胞内ATP合成不足，甚至发展为致命的早发性自身免疫病。LKB1 启动子区域高甲基化可抑制基因转录并降低 LKB1 蛋白激酶表达。DNA 去甲基化药物 5AZA-CdR（地西他滨）可以纠正 LKB1 的表达。

本研究的目的是阐明低剂量地西他滨在 ITP 患者中诱导长期反应的潜在分子机制，特别是通过 MDSC 的代谢调节。在这里，该研究检查了低剂量地西他滨对来自 ITP 患者的 MDSC 的代谢和免疫抑制功能的影响。此外，建立了活性 ITP 小鼠模型以评估地西他滨调节 MDSC 在体内的作用。

该研究发现低剂量地西他滨促进了MDSCs的生成，增强了它们的有氧代谢和免疫抑制功能。在 ITP 患者的 MDSC 中发现肝激酶 1 (LKB1) 的低表达，这通过地西他滨治疗得到纠正。LKB1 shRNA 转染有效阻断了 MDSCs 的功能，几乎抵消了地西他滨对受损 MDSCs 的增强作用。随后，将抗 CD61 免疫致敏脾细胞转移到严重联合免疫缺陷小鼠 (SCID) 中以在小鼠模型中诱导 ITP。

与 PBS 调节的 MDSC 相比，地西他滨调节的 MDSC 的被动转移显著提高了血小板计数。然而，当将 LKB1 shRNA 转染的 MDSC 转移到 SCID 小鼠体内时，地西他滨在减轻血小板减少症方面的治疗效果被淬火了。总之，该研究表明MDSCs有氧代谢受损参与了ITP的发病机制，而地西他滨对MDSC代谢的调节作用有助于改善其免疫抑制功能。这为低剂量地西他滨在 ITP 患者中引起的持续缓解提供了可能的机制。

参考消息：

https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2022016029/486439/Low-dose-decitabine-modulates-myeloid-derived?redirectedFrom=fulltext

转自：“iNature”微信公众号

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